Фенистил и Циметидин

• аллергические заболевания (крапивница, сенная лихорадка, круглогодичный аллергический ринит, пищевая и лекарственная аллергия, ангионевротический отек);
• кожный зуд различного происхождения (экзема, другие зудящие дерматозы /в т.ч. атопический дерматит/, зуд при кори, краснухе, ветряной оспе, укусах насекомых);
• профилактика аллергических реакций во время проведения гипосенсибилизирующей терапии.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, профилактика обострений язвенной болезни, симптоматические язвы, эрозивный и рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога (связанная с гиперхлоргидрией), профилактика эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, профилактика рецидивов кровотечений из верхних отделов ЖКТ и в послеоперационном периоде, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз.

В качестве вспомогательной терапии - недостаточность ферментов поджелудочной железы, крапивница (острая форма), ревматоидный артрит.

Препарат принимают внутрь.

Детям в возрасте от 1 месяца до 12 лет рекомендуется суточная доза из расчета 100 мкг/кг массы тела, что эквивалентно 2 каплям на кг массы тела. Суточную дозу необходимо разделить на 3 приема.

У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года препарат следует применять только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов.

Детям старше 12 лет и взрослым рекомендованная суточная доза составляет 3-6 мг (60-120 капель), разделенная на 3 приема, т.е. по 20-40 капель 3 раза/сут.

Пациентам, склонным к сонливости, рекомендуется назначать 40 капель перед сном и 20 капель утром.

20 капель = 1 мл = 1 мг диметиндена.

Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Схема лечения устанавливается индивидуально.

Для взрослых при приеме внутрь разовая доза составляет 100-800 мг.

При в/в инъекции разовая доза составляет 200 мг, при в/в инфузии 400 мг, для продолжительной в/в инфузии рекомендуется доза 50-100 мг/ч.

При в/м введении разовая доза составляет 200 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 2.4 г независимо от пути введения.

Максимальная доза для детей старше 1 года при приеме внутрь или парентеральном применении - 25-30 мг/кг/сут в разделенных дозах; для детей в возрасте до 1 года - 20 мг/кг/сут.

• повышенная чувствительность к диметиндену и другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат при повышенном внутриглазном давлении, бронхиальной астме, гипертиреозе, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. артериальная гипертензия).

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата при стенозирующей язве желудка, пилородуоденальной обструкции, обструкции шейки мочевого пузыря, гипертрофии предстательной железы, сопровождающейся задержкой мочи.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения и реакции с неизвестной частотой.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, включающие отек лица, отек глотки, сыпь, мышечные спазмы и одышку.

Нарушения психики: редко - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - утомляемость; часто - сонливость, нервозность; редко - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные расстройства, тошнота, сухость во рту, сухость в гортани.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются, или появились любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение всасывания витамина B₁₂; при резкой отмене - рецидив язвенной болезни.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, депрессия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, беспокойство, возбуждение, головная боль, нервозность, психоз, спутанность сознания (чаще у пожилых больных при нарушении функции печени и/или почек), снижение либидо, гипертермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия, ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: возможны (особенно при применении в высоких дозах у мужчин) гинекомастия, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, AV-блокада, при быстром в/в введении - аритмии (в исключительных случаях - асистолия), снижение АД, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины), задержка мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы: полимиозит, миалгия, артралгия.

Прочие: выпадение волос.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов. Оказывает противоаллергическое и противозудное действие. Снижает повышенную проницаемость капилляров, связанную с аллергическими реакциями. При нанесении на кожу уменьшает зуд и раздражение, вызванные кожно-аллергическими реакциями.

Препарат обладает также выраженным местноанестезирующим действием.

Блокирует действие кининов, оказывает слабое антихолинергическое действие.

При наружном применении благодаря гелевой основе действие с легким охлаждающим эффектом начинается через несколько минут и достигает максимума через 1-4 ч.

Блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов I поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина.

Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты (в т.ч. прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путем увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени. Не влияет на адренорецепторы, не оказывает местноанестезирующего действия.

При крапивнице блокирует гистаминовые H₂-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон). Вызывает транзиторное (не имеющее клинического значения) повышение концентрации пролактина (только при в/в струйном введении).

После приема внутрь в дозе 300 мг терапевтическое действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 4-5 ч.

Всасывание

После однократного приема внутрь 1 капсулы пролонгированного действия C_max активного вещества в плазме крови достигается в течение 7-12 ч.

Распределение

В диапазоне концентраций диметиндена в плазме 0.09-2 мкг/мл его связывание с белками плазмы составляет около 90%.

При курсовом применении по 1 капсуле 1 раз/сут кинетика диметиндена имеет линейный характер. Кумуляции не наблюдается.

Метаболизм

Метаболические реакции включают гидроксилирование и метоксилирование.

Выведение

После однократного приема внутрь 1 капсулы T_1/2 составляет около 11 ч. Диметинден и его метаболиты выводятся почками и с желчью.

После приема внутрь циметидин полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь на пустой желудок, второй пик может наблюдаться через 3 ч. При приеме пищи время достижения C_max увеличивается до 2 ч. Метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Биодоступность циметидина после приема внутрь составляет 60-70%. Частично метаболизируется в печени с образованием сульфоксида и гидроксиметилциметидина.

Циметидин широко распределяется в тканях организме, V_d составляет около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 составляет около 2 ч и увеличивается при нарушении функции почек. Выводится главным образом с мочой в неизмененном виде.

Циметидин удаляется из организма при гемодиализе, но незначительно выводится при перитонеальном диализе.

У пациентов с ожогами клиренс циметидина увеличивается.

Циметидин может ингибировать метаболизм в печени других препаратов, связываясь с изоферментами системы цитохрома P450, особенно с CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4.

Применение препарата Фенистил в I триместре беременности возможно только после консультации врача.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации препарат не следует применять на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления и кровоточивости.

Кормящим матерям не следует наносить препарат на соски молочных желез.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Следует иметь в виду, что циметидин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском возрасте до 1 мес (особенно у недоношенных).

У младенцев и детей младшего возраста не следует применять препарат на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления или кровоточивости.

С осторожностью применять у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

У пациентов пожилого возраста возможно обратимое нарушение сознания.

При выраженном зуде или при поражении обширных участков кожи препарат можно применять только после консультации врача.

При применении препарата Фенистил на обширных участках кожи следует избегать воздействия солнечных лучей.

Если в период применения препарата Фенистил выраженность симптомов заболевания не уменьшается или усиливается, необходима консультация врача.

Препарат неэффективен при зуде, связанном с холестазом.

Препарат содержит пропиленгликоль и бензалкония хлорид. Эмульсия также содержит бутилгидрокситолуол. Перечисленные вспомогательные вещества могут вызвать местные аллергические реакции (контактный дерматит). Бутилгидрокситолуол также может вызвать раздражение глаз и слизистых оболочек.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет препарат следует применять только после консультации врача.

У младенцев и детей младшего возраста не следует применять препарат на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления или кровоточивости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами механизмами

Не влияет.

С осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями органов кроветворения, печеночной и/или почечной недостаточностью, циррозом печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, угнетением иммунитета, у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного заболевания пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов пожилого возраста, при тяжелых заболеваниях, при нарушениях функции почек возможно обратимое нарушение сознания.

Циметидин нежелательно отменять резко из-за опасности рецидива язвенной болезни. При длительном применении необходим систематический контроль функционального состояния печени и картины периферической крови.

Не рекомендуется одновременное применение циметидина и препаратов, угнетающих кроветворение.

При одновременном назначении Фенистила 24 и препаратов, угнетающих ЦНС, таких как транквилизаторы, снотворные средства, средства для наркоза возможно усиление седативного действия этих препаратов.

При одновременном применении Фенистила 24 и антидепрессантов - ингибиторов МАО (в т.ч. ниаламида) возможно усиление их антихолинергического действия и угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении Фенистила 24 и трициклических антидепрессантов (в т.ч. амитриптилина, имипрамина), а также антихолинергических средств (в т.ч. атропина, скополамина) возможно усиление антихолинергического эффекта.

При одновременном применении этанола и диметиндена усиливается угнетающее действие на ЦНС.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции циметидина.

При одновременном применении с пероральными гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины в редких случаях наблюдалась гипогликемия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с алпразоламом, хлордиазепоксидом, клобазамом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом, нитразепамом, триазоламом повышается концентрация бензодиазепинов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление седативного действия.

При одновременном применении повышается концентрация альфентанила в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина.

При одновременном применении с атенололом описан случай развития выраженной брадикардии.

Возможно повышение биодоступности бензилпенициллина при одновременном приеме внутрь.

При одновременном применении с бопиндололом повышается концентрация бопиндолола в плазме крови; с бупивакаином - возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с вальпроевой кислотой - незначительно уменьшается клиренс вальпроата натрия, что может иметь клиническое значение; с варфарином - возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении с векурония хлоридом усиливаются эффекты векурония хлорида; с верапамилом - усиливаются эффекты верапамила; с галлопамилом - повышается биодоступность галлопамила на 40-50%; с дапсоном - повышается концентрация дапсона в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином возможно как повышение, так и снижение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом имеется сообщение о небольшом повышении концентрации дизопирамида в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином повышается концентрация дилтиазема и нифедипина в плазме крови вследствие ингибирования их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема и нифедипина.

При одновременном применении с залцитабином повышается концентрация залцитабина в плазме крови; с зидовудином - уменьшается почечная секреция зидовудина, при этом его концентрация в плазме крови практически не меняется.

При одновременном применении с индометацином наблюдается некоторое уменьшение концентрации индометацина в плазме крови практически без изменения его противовоспалительного действия.

У пациентов, получающих карбамазепин, возможно транзиторное повышение его концентрации в плазме крови в течение нескольких дней после начала приема циметидина, что может сопровождаться усилением побочных эффектов.

При одновременном применении с карведилолом увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с кармустином усиливается миелодепрессия, возникает риск развития тяжелой нейтропении и тромбоцитопении.

При одновременном применении уменьшается абсорбция кетоконазола и итраконазола из ЖКТ.

Описан случай повышения концентрации клозапина в плазме крови и развития токсического действия при одновременном применении циметидина с клозапином.

При одновременном применении с лацидипином, нимодипином, низольдипином, нитрендипином, фелодипином повышается концентрация в плазме крови блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении возможно некоторое уменьшение абсорбции левотироксина из ЖКТ.

При одновременном применении умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

При одновременном применении с лоратадином повышается концентрация лоратадина в плазме крови, усиления побочных эффектов не отмечено; с лорноксикамом - повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с мебендазолом - повышается концентрация мебендазола в плазме крови и усиливается его эффективность.

При одновременном применении циметидин может уменьшать побочные эффекты мексилетина на ЖКТ.

При одновременном применении с мелфаланом повышается его биодоступность; с метадоном - описаны случаи развития апноэ у пациентов пожилого возраста; с метформином - возможно уменьшение клиренса метформина, риск развития лактоацидоза.

При одновременном применении с моклобемидом повышается концентрация моклобемида в плазме крови, усиливаются побочные эффекты; с морацизином - повышается концентрация морацизина в плазме крови; с морфином - возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание; с небивололом - возможно повышение концентрации небиволола в плазме крови.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма и уменьшения выведения, возникает риск усиления побочного действия; с пиндололом - возможно увеличение концентрации пиндолола в плазме крови; с пирензепином - имеются сообщения о повышении клинической эффективности циметидина; с празиквантелом - значительно повышается концентрация празиквантела в плазме крови; с прокаинамидом - повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и возникает риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек. Это обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

При одновременном применении с пропафеноном возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и увеличение продолжительности QRS.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и метопролола. Возможно развитие артериальной гипотензии, а также усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

При одновременном применении с риодипином повышается концентрация риодипина в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с рифампицином повышается внепочечный клиренс циметидина на 50%, что, по-видимому, обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием рифампицина. Поскольку общий клиренс не меняется, полагают, что данное взаимодействие имеет небольшое клиническое значение.

При одновременном применении с сертралином умеренно повышается концентрация сертралина в плазме крови; с сукральфатом - нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина; с теофиллином - повышается концентрация теофиллина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма в печени (преимущественно N-деметилирования) под влиянием циметидина, развивается токсическое действие теофиллина.

При одновременном применении с терфенадином описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт", по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма терфенадина под влиянием циметидина, который является неспецифическим ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фениндионом усиливается антикоагулянтное действие фениндиона вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина, который является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фенитоином повышается концентрация фенитоина в плазме крови и развивается токсическое действие, очень редко - миелодепрессия.

При одновременном применении с фентанилом возможно усиление эффектов фентанила; с флекаинидом - повышается концентрация флекаинида в плазме крови вследствие уменьшения его почечного клиренса и метаболизма в печени под влиянием циметидина; с флувастатином - возможно повышение абсорбции флувастатина; с фторурацилом - повышается концентрация фторурацила в плазме крови на 75%, усиливаются побочные эффекты фторурацила.

При одновременном применении с хинидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных эффектов; с хинином - возможно уменьшение выведения хинина и увеличение его T_1/2, имеется риск усиления побочных эффектов; с хлорамфениколом - описаны случаи развития тяжелой апластической анемии; с хлорпромазином - имеются сообщения как об уменьшении, так и о повышении концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови; с циталопрамом - возможно повышение концентрации циталопрама в плазме крови; с эналаприлом - увеличение T_1/2 эналаприла и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови эноксацина (при в/в введении), флероксацина (при в/в введении), пефлоксацина (при приеме внутрь); с эпирубицином - повышается концентрация эпирубицина в плазме крови; с эритромицином - циметидин ингибирует процесс N-деметилирования эритромицина, поэтому его метаболизм и клиренс из организма замедляются, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и возможному развитию побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта в животе).

При передозировке Фенистила 24, как и при передозировке других блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, возможны следующие симптомы: угнетение ЦНС и сонливость (в основном у взрослых), стимуляция ЦНС и антихолинергические эффекты (особенно у детей), в т.ч. возбуждение, атаксия, тахикардия, галлюцинации, тонико-клонические судороги, мидриаз, сухость во рту, покраснение лица, задержка мочи, лихорадка. Также возможна артериальная гипотензия. В далеко зашедших случаях возможно углубление комы с угнетением сосудодвигательного и дыхательного центров и летальным исходом.

О случаях летального исхода при передозировке Фенистила 24 не сообщалось.

Лечение: следует предпринять обычные меры неотложной помощи: вызвать рвоту; если это не удается - провести промывание желудка, назначить активированный уголь, солевое слабительное; провести мероприятия по поддержанию функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем (аналептические средства не должны применяться). Для лечения артериальной гипотензии можно применять сосудосуживающие средства. .

Специфического антидота в случае передозировки диметиндена нет.