Фенобарбитал и Экслип

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, клинической ситуации.

При приеме внутрь для взрослых разовая доза составляет 10-200 мг, кратность приема - 1-3 раза/сут. Для детей - по 1-10 мг/кг 3 раза/сут.

В/в для взрослых разовая доза - 100-1400 мг, в/м - 10-200 мг. Для детей в/в - 1-20 мг/кг, в/м - 1-10 мг/кг. Частота введения устанавливается индивидуально. После в/в введения для достижения максимального эффекта может потребоваться до 30 мин.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых разовая доза - 200 мг, суточная - 500 мг.

До начала и в период лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Доза зависит от применяемой лекарственной формы.

Лечение длительное. Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе);
• гиперкинезы;
• миастения;
• выраженная анемия;
• порфирии;
• сахарный диабет;
• гипофункция надпочечников;
• гипертиреоз;
• депрессия;
• бронхообструктивные заболевания;
• активный алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• в данной дозировке не применяется у детей в связи с невозможностью точного дозирования (для детей используют таблетки содержащие 5 мг или 50 мг фенобарбитала);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: у ослабленных больных (высокий риск возникновения парадоксального возбуждения, депрессии и спутанности сознания даже при назначении обычных доз).

Повышенная чувствительность к фенофибрату; тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии); заболевания желчного пузыря в анамнезе; тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК<60 мл/мин); хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией; указания в анамнезе на фотосенсибилизацию или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем; применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, общая слабость, атаксия, нистагм, парадоксальная реакция (особенно у пожилых и ослабленных больных - возбуждение), галлюцинации, депрессия, "кошмарные" сновидения, нарушения сна, синкопе.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: при длительном применении - нарушение остеогенеза и развитие рахита

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, при длительном применении - нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, мегалобластная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отечность век, лица и губ, затрудненное дыхание, редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: при длительном применении - лекарственная зависимость.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит, холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, реакции фотосенсибилизации.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - поражения мышц, в т.ч. диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации гомоцистеина в крови; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

Противосудорожное, снотворное, седативное средство. Барбитурат длительного действия. Полагают, что эффекты фенобарбитала, как и других барбитуратов, обусловлены способностью усиливать и/или имитировать тормозящее действие GABA на синаптическую передачу. Седативно-снотворное действие связано с подавлением сенсорной зоны коры головного мозга, снижением двигательной активности, изменением функционального состояния мозга. Хотя механизм действия окончательно не установлен, фенобарбитал, как и другие барбитураты, по-видимому, проявляет особую активность на уровне таламуса, где подавляет восходящее проведение в ретикулярной формации, препятствуя тем самым передаче импульсов в кору головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено подавлением моносинаптической и полисинаптической передачи в ЦНС.

Вызывает дозозависимое угнетение дыхания.

Фенобарбитал снижает концентрации билирубина в сыворотке крови, вероятно, за счет индукции глюкуронилтрансферазы - фермента, ответственного за связывание билирубина.

Как и другие барбитураты, способствует индукции микросомальных ферментов печени, тем самым усиливая или изменяя метаболизм других препаратов.

Гиполипидемическое средство из группы производных фиброевой кислоты.

Активируя РАПП-альфа (α-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять концентрацию липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа. Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации ЛПВП, к числу которых относятся апопротеины AI и АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

Фенофибрат уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, способен несколько понизить уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; снижает уровень мочевой кислоты в крови.

При приеме внутрь всасывается медленно, полностью. C_max в плазме крови определяется через 1-2 ч, связь с белками плазмы - 50%, у новорожденных - 30-40%. Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, СYРЗА5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10-12 раз). Кумулируется в организме. T_1/2 составляет 2-4 суток. Выводится почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы (альбумином) высокое - более 99%. Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью.

По некоторым данным применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства при беременности приводит к нарушению свертывания крови у новорожденного и может вызвать кровотечения в раннем послеродовом периоде (обычно в первые 24 ч после родов).

Если барбитураты применяют во время родов, рекомендуется принимать роды в условиях реанимационной готовности.

Барбитураты выделяются с грудным молоком. Прием барбитуратов кормящей матерью может вызывать угнетение ЦНС у грудного ребенка. Фенобарбитал, являясь индуктором ферментов микросомального окисления в печени, повышает ее дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке. Это свойство делает целесообразным применение фенобарбитала при гемолитической болезни новорожденных.

Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому применение во время беременности возможно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и вероятного риска для плода.

Фенофибрат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами или при указаниях в анамнезе на лекарственную зависимость; при нарушениях функции печени, острых или постоянных болях, нарушениях функции почек, заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся одышкой или обструкцией дыхательных путей, особенно при астматическом статусе. С осторожностью применяют парентерально при заболеваниях сердца, артериальной гипертензии.

При длительном применении возможно поражение печени.

Пациенты, обладающие повышенной чувствительностью к одному из барбитуратов, могут иметь повышенную чувствительность к другим барбитуратам.

Не следует применять фенобарбитал одновременно с гризеофульвином. При одновременном применении необходимо мониторирование концентраций производных гидантоина в плазме крови.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

До начала применения фенофибрата следует провести лечение заболеваний, которые могут вызывать вторичную гиперхолестеринемии, в т.ч.: неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ, ACT каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН прием фенофибрата следует прекратить. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить фенофибрат.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. У таких пациентов следует применять фенофибрат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

В течение первых двенадцати месяцев с момента начала терапии фенофибратом рекомендуется периодический контроль содержания эритроцитов и лейкоцитов.

В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО, метилфенидатом возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови, что может приводить к токсическому действию и усилению угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении ГКС, кортикотропина, хлорамфеникола, циклоспорина, дакарбазина, гликозидов наперстянки, метронидазола, хинидина, карбамазепина и противосудорожных средств из группы сукцинимидов, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, антикоагулянтов – производных кумарина и индандиона, трициклических антидепрессантов, доксициклина, фенопрофена, хлорпромазина, фенилбутазона, витамина D, ксантинов возможно уменьшение интенсивности и длительности действия перечисленных препаратов вследствие усиления их метаболизма, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенобарбитала.

При одновременном применении возможно замедление всасывания фенобарбитала из кишечника.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается концентрация фенобарбитала в плазме крови, что может сопровождаться выраженным седативным действием и летаргией. Сообщается о небольшом уменьшении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении уменьшается концентрация в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

При одновременном применении с галотаном, энфлураном, фторотаном, метоксифлураном возможно повышение метаболизма средств для наркоза, что повышает риск токсического воздействия на печень, а в случае применения метоксифлурана - на печень и на почки.

При одновременном применении с гризеофульвином возможно снижение абсорбции гризеофульвина из кишечника; с кофеином - уменьшается снотворное действие фенобарбитала.

При одновременном применении с мапротилином помимо возможного угнетающего действия на ЦНС, мапротилин в высоких дозах может снижать судорожный порог и уменьшать противосудорожное действие барбитуратов.

При одновременном применении с парацетамолом у пациентов, получающих фенобарбитал, возможно уменьшение эффективности парацетамола. Описаны случаи развития гепатотоксичности.

При одновременном приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При одновременном применении примидона, фелбамата возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенобарбитала.

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови.

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань.

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, головная боль, заторможенность, смазанная речь, выраженная слабость, снижение или утрата рефлексов, выраженная сонливость или возбуждение, повышение или понижение температуры тела, угнетение дыхания, одышка, снижение артериального давления, сужение зрачков (сменяющееся паразитическим расширением), олигурия, тахи- или брадикардия. цианоз. спутанность сознания, прекращение электрической активности мозга, отек легких, кома, позже - пневмония, аритмии, сердечная недостаточность; при приеме 2-10 г - летальный исход; при хронической токсичности - раздражительность, ослабление способности к критической оценке, нарушения сна, спутанность сознания.

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, проведение дезинтоксикационной терапии, симптоматическое лечение, поддержание жизненно важных функций организма.