Афстила и Церуглан

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Взрослым внутрь - по 5-10 мг 3-4 раза/сут. При рвоте, сильной тошноте метоклопрамид вводят в/м или в/в в дозе 10 мг. Интраназально - по 10-20 мг в каждую ноздрю 2-3 раза/сут.

Максимальные дозы: разовая при приеме внутрь - 20 мг; суточная - 60 мг (для всех способов введения).

Средняя разовая доза для детей старше 6 лет составляет 5 мг 1-3 раза/сут внутрь или парентерально. Для детей в возрасте до 6 лет суточная доза для парентерального введения составляет 0.5-1 мг/кг, частота приема - 1-3 раза/сут.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

Со стороны пищеварительной системы: в начале лечения возможны запор, диарея; редко - сухость во рту.

Со стороны ЦНС: в начале лечения возможны чувство усталости, сонливость, головокружение, головная боль, депрессия, акатизия. Возможно возникновение экстрапирамидных симптомов у детей и лиц молодого возраста (даже после однократного применения метоклопрамида): спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы, спастическая кривошея (как правило, проходят сразу после прекращения приема метоклопрамида). При длительном применении, чаще у пациентов пожилого возраста, возможны явления паркинсонизма, дискинезии.

Со стороны системы кроветворения: в начале лечения возможен агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: редко, при длительном применении в высоких дозах - галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Противорвотное средство, способствует уменьшению тошноты, икоты; стимулирует перистальтику ЖКТ. Противорвотное действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов и повышением порога хеморецепторов триггерной зоны, является блокатором серотониновых рецепторов. Полагают, что метоклопрамид ингибирует расслабление гладкой мускулатуры желудка, вызываемое допамином, усиливая таким образом холинергические реакции гладкой мускулатуры ЖКТ. Способствует ускорению опорожнения желудка путем предотвращения расслабления тела желудка и повышения активности антрального отдела желудка и верхних отделов тонкой кишки. Уменьшает рефлюкс содержимого в пищевод за счет увеличения давления сфинктера пищевода в состоянии покоя и повышает клиренс кислоты из пищевода благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений.

Метоклопрамид стимулирует секрецию пролактина и вызывает транзиторное повышение уровня циркулирующего альдостерона, что может сопровождаться кратковременной задержкой жидкости.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

Противопоказан к применению при беременности.

При применении в период лактации (грудного вскармливания) следует учитывать, что метоклопрамид проникает в грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного действия метоклопрамида на плод.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С особой осторожностью следует применять у детей, особенно раннего возраста, т.к. у них значительно выше риск возникновения дискинетического синдрома.

При применении у пациентов пожилого возраста необходимо иметь в виду, что при длительном применении метоклопрамида в высоких или средних дозах наиболее частым побочным действием являются экстрапирамидные расстройства, особенно паркинсонизм и поздняя дискинезия.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

С осторожностью применяют у пациентов с бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, нарушениями функции печени и/или почек, при болезни Паркинсона.

С особой осторожностью следует применять у детей, особенно раннего возраста, т.к. у них значительно выше риск возникновения дискинетического синдрома. Метоклопрамид в некоторых случаях может быть эффективен при рвоте, вызванной приемом цитостатиков.

При применении у пациентов пожилого возраста необходимо иметь в виду, что при длительном применении метоклопрамида в высоких или средних дозах наиболее частым побочным действием являются экстрапирамидные расстройства, особенно паркинсонизм и поздняя дискинезия.

На фоне применения метоклопрамида возможны искажения данных лабораторных показателей функции печени и определения концентрации альдостерона и пролактина в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно взаимное ослабление эффектов.

При одновременном применении с нейролептиками (особенно фенотиазинового ряда и производных бутирофенона) повышается риск возникновения экстрапирамидных реакций.

При одновременном применении усиливается абсорбция ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, этанола.

Метоклопрамид при в/в введении повышает скорость абсорбции диазепама и повышает его максимальную концентрацию в плазме крови.

При одновременном применении с медленно растворяющейся лекарственной формой дигоксина возможно уменьшение концентрации дигоксина в сыворотке крови на 1/3. При одновременном применении с дигоксином в жидкой лекарственной форме или в виде быстрорастворимой лекарственной формы взаимодействия не отмечено.

При одновременном применении с зопиклоном ускоряется абсорбция зопиклона; с каберголином - возможно уменьшение эффективности каберголина; с кетопрофеном - уменьшается биодоступность кетопрофена.

Вследствие антагонизма в отношении допаминовых рецепторов метоклопрамид может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы, при этом возможно повышение биодоступности леводопы вследствие ускорения ее эвакуации из желудка под влиянием метоклопрамида. Результаты взаимодействия неоднозначны.

При одновременном применении с мексилетином ускоряется абсорбция мексилетина; с мефлохином - повышается скорость абсорбции мефлохина и его концентрация в плазме крови, при этом возможно уменьшение его побочных эффектов.

При одновременном применении с морфином ускоряется абсорбция морфина при приеме внутрь и усиливается его седативное действие.

При одновременном применении с нитрофурантоином уменьшается абсорбция нитрофурантоина.

При применении метоклопрамида непосредственно перед введением пропофола или тиопентала может потребоваться уменьшение их индукционных доз.

У пациентов, получающих метоклопрамид, усиливаются и пролонгируются эффекты суксаметония хлорида.

При одновременном применении с толтеродином уменьшается эффективность метоклопрамида; с флувоксамином - описан случай развития экстрапирамидных нарушений; с флуоксетином - имеется риск развития экстрапирамидных нарушений; с циклоспорином - повышается абсорбция циклоспорина и увеличивается его концентрация в плазме крови.