Афстила и Брайдан

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

Для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, у взрослых.

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Вводят в/в в виде болюсной инъекции, однократно, быстро (в течение 10 сек), непосредственно в вену или в существующую систему для в/в введения.

Доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сугаммадекс можно применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, разной степени глубины.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

Со стороны нервной системы: часто - осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции (в т.ч. движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки); в отдельных случаях - нежелательное возвращение сознания в течение анестезии (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена); при введении в дозах ниже оптимальной (<2 мг/кг) в 2 % случаев - восстановление блокады.

Со стороны органов чувств: очень часто - дисгевзия (металлический или горький привкус во рту), возникающая при применении сугаммадекса в дозе 32 мг/кг и выше у здоровых добровольцев.

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с легочными осложнениями в анамнезе возможен бронхоспазм (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена). Следует предупредить врача о возможном развитии бронхоспазма.

Аллергические реакции: возможно – покраснение, эритематозная сыпь легкой степени.

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Средство для реверсии нейромышечной блокады. Сугаммадекс - модифицированный гамма-циклодекстрин. Формирует комплекс с периферическими миорелаксантами рокуронием и верокуронием, снижая количество молекул, связывающихся с н-холинорецепторами в нейромышечном комплексе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием.

Показана четкая зависимость эффекта сугаммадекса от дозы.

Сугаммадекс можно применять в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

При в/в введении в виде болюсной инъекции сугаммадекс характеризуется линейной кинетикой в дозах от 1 до 16 мг/кг.

После в/в введения взрослым пациентам сугаммадекс имеет следующие фармакокинетические параметры: быстрая фаза распределения с периодом полураспределения 2.9 мин; медленная фаза распределения с периодом полураспределения 27 мин; T_1/2 2.2 ч и V_d в равновесном состоянии – 15 л, плазменный клиренс - 91 мл/мин.

Не связывается с белками плазмы или с эритроцитами. Метаболиты сугаммадекса не обнаружены. Более >90% дозы выводится в течение 24 ч. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Выведение с калом и выдыхаемым воздухом составляет <0.02%.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс сугаммадекса уменьшается, T_1/2 увеличивается.

У пациентов в возрасте 75 лет клиренс сугаммадекса характеризуется тенденцией к уменьшению, T_1/2 - тенденцией к увеличению, по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

У детей в возрасте 8 и 15 лет , T_1/2 сугаммадекса составляет соответственно 0.9 ч и 1.7 ч, V_d в равновесном состоянии - 3.1 л и 9.1 л, клиренс - 41 мл/мин и 71 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

Сугаммадекс применяется только врачом-анестезиологом или под его наблюдением. Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуется контролировать состояние пациента в послеоперационном периоде для предупреждения случаев восстановления блокады.

После реверсии нейромышечной блокады до восстановления адекватного самостоятельного дыхания обязательно проведение ИВЛ.

Вентиляция легких может быть продлена при применении препаратов, угнетающих дыхательную функцию.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию легких.

В клинических исследованиях сообщалось о восстановлении блокады при применении сугаммадекса в дозах, ниже оптимальных. Для предотвращения восстановления блокады сугаммадекс следует применять в дозах, рекомендованных для стандартной или немедленной реверсии.

Если необходимо повторное введение рокурония или векурония, рекомендованное время ожидания составляет 24 ч. Если необходима нейромышечная блокада до истечения рекомендованного времени ожидания, необходимо применять нестероидный блокатор нейромышечной передачи.

При реверсии нейромышечной блокады во время анестезии иногда отмечали снижение глубины анестезии (например, движения, кашель, гримасы, сосание трахеальной трубки), поэтому при реверсии анестезии необходимо применять дополнительные дозы анестетиков или опиоидов.

Вследствие применения некоторых препаратов после сугаммадекса возможно взаимодействие по типу замещения - вытеснение сугаммадексом рокурония и векурония. В результате может произойти восстановление блокады. В таких случаях необходимо применить ИВЛ. В случае введения препарата, который вызвал вытеснение, путем инфузии, инфузию необходимо прекратить. В случае, когда можно ожидать потенциального взаимодействия подобного типа, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления симптомов восстановления блокады (около 15 мин) после парентерального введения препарата, которое состоялось на протяжении 6 ч после введения сугаммадекса. Взаимодействие по типу замещения отмечается для некоторых лекарственных средств (торемифен, флуклоксациллин и фузидиновая кислота).

При применении препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду, в послеоперационном периоде необходимо учитывать возможность восстановления блокады. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению рокурония или векурония для получения специфической информации относительно препаратов, которые усиливают нейромышечную блокаду. В случае восстановления блокады пациенту может потребоваться механическая вентиляция или повторное введение сугаммадекса.

Данные по применению сугаммадекса в условиях интенсивной терапии отсутствуют.

Сугаммадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, поскольку данные по эффективности и безопасности

Безопасность и эффективность сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, не изучена, поэтому его не следует применять в таких случаях.

При применении сугаммадекса эффективность некоторых лекарственных препаратов может снижаться в связи со снижением их плазменных концентраций. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность повторного введения лекарственных препаратов, введение терапевтически эквивалентных лекарственных препаратов (желательно другого химического класса) и/или нефармакологического вмешательства.

В исследованиях in vitro отмечено фармакодинамическое взаимодействие (пролонгирование АЧТВ и протромбинового времени) с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Принимая во внимание кратковременное влияние сугаммадекса на пролонгирование АЧТВ или протромбинового времени, при применении сугаммадекса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами маловероятно, что он повышает риск развития кровотечения. Т.к. информации относительно применения сугаммадекса у пациентов с установленной коагулопатией недостаточно, необходимо тщательно контролировать показатели коагуляции с соблюдением стандартов клинической практики.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) выведение сугаммадекса и комплекса сугаммадекс-рокуроний замедлено, но симптомов восстановления нейромышечной блокады не выявлено. Данные относительно ограниченного количества пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, свидетельствуют о непоследовательном снижении концентрации сугаммадекса в плазме крови при гемодиализе. Применение сугаммадекса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Необходимости в коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени нет, поскольку сугаммадекс преимущественно экскретируется почками. С осторожность применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

При состояниях, сопровождающихся замедлением кровотока (например, заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, отеки), время восстановления может удлиняться.

Следует учитывать риск развития аллергических реакций и необходимость принятия мер по их предупреждению.

В целом сугаммадекс не влияет на лабораторные показатели, за вероятным исключением количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Нарушение этого теста возможно при плазменной концентрации сугаммадекса 100 мкг/мл.

Использование в педиатрии

В педиатрии сугаммадекс рекомендуется только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Данные об эффективности и безопасности сугаммадекса у детей ограничены. Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2–17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и немедленная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

В случае применения у детей сугаммадекс можно развести 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.
Не рекомендуется применение сугаммадекса и новорожденных и детей в возрасте до 2 лет опыт применения в этой возрастной группе крайне ограничен.

Нельзя исключить лекарственное взаимодействие сугаммадекса с торемифеном, флуклоксациллином и фузидовой кислотой (клинически значимого взаимодействия по типу захвата не предполагается), с гормональными контрацептивами (клинически значимого взаимодействия по типу замещения не предполагается).

Для торемифена, имеющего относительно высокую константу сродства и относительно высокую концентрацию в плазме крови, существует вероятность вытеснения векурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление соотношения T₄/T₁ до 0.9 может быть замедлено у пациентов, которые получили торемифен в день операции.

В/в введение флуклоксациллина в высоких дозах (инфузия 500 мг или более) или фузидовой кислоты может привести к вытеснению рокурония или векурония из комплекса с сугаммадексом. Применение флуклоксациллина или фузидовой кислоты в высоких дозах в предоперационном периоде может привести к задержке восстановления соотношения T₄/T₁ до 0.9. Следует избегать применения этих препаратов в высоких дозах в послеоперационном периоде (до 6 ч). Если применения флуклоксациллина или фузидовой кислоты избежать невозможно, следует строго контролировать вентиляцию легких, особенно в течение последующих 15 мин.

Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34% AUC), что подобно снижению, которое отмечали при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже; это, в свою очередь, может привести к снижению эффективности. Для эстрогенов можно ожидать снижения эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалент одной пропущенной суточной дозы пероральных контрацептивов. Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, то необходимо действовать также как при пропуске приема в соответствии с инструкцией по применению перорального контрацептива.

В случае применения пероральных контрацептивов пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод на протяжении следующих 7 дней.