Афстила и Вемлиди

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 1 таб. 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; период грудного вскармливания; тяжелая почечная недостаточность (КК <15 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; одновременное применение с препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

С осторожностью назначают пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В или вирусным гепатитом В и вирусным гепатитом С или D; пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С); при одновременном применении индукторов P-gp (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]); совместном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами P-gp, противосудорожных препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), противотуберкулезных препаратов (рифампицин, рифапентин, рифабутин), препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы [атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир]).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - слабость.

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата - транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы вируса гепатита В, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к вирусу гепатита В и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

После приема внутрь C_max тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдалась приблизительно через 0.48 ч. Средние значения AUC_0-24 в равновесном состоянии для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0.22 мкг×ч/мл и 0.32 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%.

Метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Тенофовира алафенамид метаболизируется под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. Тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит). Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма с мочой, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

При необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира алафенамида во время беременности.

В период грудного вскармливания применение тенофовира алафенамида противопоказано.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. У этой категории пациентов следует более тщательно контролировать функцию печени и почек.

Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.

До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией тенофовира алафенамид следует принимать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения при применении тенофовира алафенамида, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.