Афстила и Дорзиал

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

Взрослым пациентам

• офтальмогипертензия;
• первичная открытоугольная глаукома;
• псевдоэксфолиативная глаукома;
• вторичная глаукома (без блока угла передней камеры глаза).

Детям

• для лечения глаукомы у детей с 1 недели в режиме монотерапии или в качестве дополнения к лечению бета-адреноблокаторами.

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

При применении препарата Дорзиал обычная доза составляет по 1 капле в пораженный глаз (или в оба глаза) утром, днем и вечером.

При замене какого-либо противоглаукомного препарата на Дорзиал следует начать лечение препаратом Дорзиал со следующего дня после отмены предыдущего препарата.

При одновременном применении препарата Дорзиал с другими глазными каплями, их следует закапывать с интервалом не менее 10 мин.

Порядок работы с флаконом, укомплектованным капельным дозатором

1. Удалить предохранительное кольцо перед первым использованием флакона.
2. Осторожно снять колпачок с флакона. Не касаясь дозатора, перевернуть флакон дозатором вниз, зафиксировав между большим и указательным пальцами.

Перед началом использования рекомендуется прокачать дозатор до появления первой капли препарата путем нескольких нажатий указательным пальцем сверху на флакон.

Не допускается механическое повреждение флакона.

1. Запрокинуть голову назад, расположить дозатор флакона над глазом и указательным пальцем одной руки оттянуть нижнее веко вниз. Слегка надавить на флакон и закапать необходимое количество раствора в конъюнктивальный мешок глаза.

Избегать контактов наконечника открытого флакона с поверхностью глаза и руками.

1. После использования надеть колпачок на флакон.

После вскрытия флакона препарат можно использовать в течение всего срока годности. По истечении этого срока препарат следует уничтожить. При видимых повреждениях флакона применять препарат Дорзиал не следует.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

• возраст младше 1 недели;
• хроническая почечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и, следовательно, должен применяться у этой категории пациентов с осторожностью.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

В клинических испытаниях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначался 1108 пациентам в качестве монотерапии или дополнительной терапии к лечению бета-адреноблокаторами. Приблизительно у 3% пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза, наиболее частыми из них были конъюнктивиты и реакции со стороны век.

Побочные эффекты, зарегистрированные в ходе исследований и в ходе пострегистрационного периода, классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, парестезии.

Со стороны органа зрения: очень часто - жжение и боль; часто - поверхностный точечный кератит, слезотечение, конъюнктивит, воспаление век, зуд, раздражение века, затуманивание зрения; нечасто - иридоциклит; редко - покраснение глаз, боль, гиперкератоз век, транзиторная миопия (исчезающая после отмены препарата), отек роговицы, гипотония глаз, отслойка хориоидальной оболочки глаза после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Со стороны дыхательной системы: редко - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, горький привкус во рту; редко - фарингит, сухость во рту.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - уролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость; редко - аллергические реакции - признаки и симптомы местных реакций (со стороны век) и системные аллергические реакции, включающие ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, затруднение дыхания, реже - бронхоспазм.

Дети

В ходе 3-месячного двойного слепого мультицентрового исследования с применением активного препарата сравнения, проводимого с участием 184 детей в возрасте младше 6 лет, профиль побочных реакций препарата с дорзоламидом в форме глазных капель был сопоставим с профилем побочных реакций у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата с дорзоламидом в форме глазных капель, у детей в возрасте младше 2 лет были конъюнктивальная инъекция (5.4%) и выделения из глаз (3.6%). У детей от 2 до 6 лет наиболее частыми побочными реакциями были чувство жжения в глазу (12.1%), конъюнктивальная инъекция (7.6%), боль в глазу (3%), воспаление век (3%).

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Дорзоламида гидрохлорид - ингибитор карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы (КА) в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению синтеза ионов бикарбоната с их последующим восстановлением до натрия и выведением жидкости. В результате этого происходит снижение внутриглазного давления.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

Распределение и метаболизм

При длительном применении избирательно накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II (КА-ll), при этом концентрация свободного дорзоламида в плазме остается чрезвычайно низкой.

Дорзоламид образует единственный метаболит - N-дезэтил-дорзоламид, подавляющий в меньшей степени, чем дорзоламид, фермент КА-ll, а также фермент KA-I. Метаболит накапливается в эритроцитах, связываясь, в основном, с KA-I. Дорзоламид в умеренной степени связывается с белками плазмы (около 33%).

Выведение

Дорзоламид и его метаболит выводятся преимущественно в неизменном виде через почки. После окончания лечения дорзоламид вымывается из эритроцитов неравномерно, т.е. очень интенсивно в начале, что приводит к быстрому и значительному снижению концентрации, с последующей фазой медленного вымывания с Т_1/2 около 4 месяцев.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

В пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется снижение дозы).

Отсутствуют данные изучения применения препарата пациентами с острым приступом закрытоугольной глаукомы. Необходимо рассмотреть целесообразность отмены препарата в случае развития аллергических реакций.

При неправильном применении офтальмологические препараты могут быть контаминированы бактериями-возбудителями глазных заболеваний, что может привести к серьезному повреждению глаза и последующей потере зрения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальных исследований по изучению взаимодействия препарата Дорзиал с другими лекарственными препаратами не проводилось. В клинических исследованиях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначали в комбинации с другими лекарственными препаратами без отрицательных проявлений межлекарственного взаимодействия, в т.ч. с глазными каплями тимолола и бетаксолола, а также системными препаратами - ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), гормонами (эстрогеном, инсулином, тироксином).

Не исключается возможность взаимного усиления системных эффектов ингибиторов карбоангидразы для внутреннего применения и препарата Дорзиал при их одновременном использовании. Комбинированное лечение с препаратами, оказывающими системное действие, и местными ингибиторами карбоангидразы в клинических исследованиях не изучалось.

Препарат Дорзиал является ингибитором карбоангидразы, и, хотя применяется местно, частично всасывается и может оказывать системное действие. В клинических исследованиях применение препаратов с дорзоламидом в форме глазных капель не сопровождалось нарушением кислотно-щелочного баланса. Однако подобные явления наблюдали при применении ингибиторов карбоангидразы, в т.ч. и в результате межлекарственного взаимодействия с другими препаратами (как проявление токсичности на фоне приема высоких доз салицилатов). Таким образом, при назначении препарата Дорзиал не следует забывать о возможности подобного межлекарственного взаимодействия.

Пациент должен сообщить врачу обо всех лекарственных препаратах, которые он применяет или планирует применять, включая те, которые продаются без рецепта.

Следует обратить особое внимание на прием высоких доз ацетилсалициловой кислоты, т.к. возможно усиление токсичности.

Симптомы: возможны электролитные нарушения, развитие метаболического ацидоза и возникновение сонливости, тошноты, головокружения, головной боли, слабости, необычных сновидений, дисфагии.

Лечение: проводится симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Следует контролировать плазменные концентрации электролитов (особенно калия) и значения pH крови.