Афстила и Ламикан

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

• онихомикозы;
• микозы волосистой части головы (трихофития, микроспория);
• лечение распространенных дерматомикозов туловища и конечностей;
• кандидозы кожи и слизистых оболочек, вызванные грибами рода Candida (в тех случаях, когда локализация или распространенность процесса обусловливают целесообразность пероральной терапии).

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается индивидуально и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

У детей старше 2 лет разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Данных о применении препарата у детей в возрасте младше 2 лет с массой тела менее 12 кг не имеется.

Взрослым препарат назначают по 250 мг 1 раз/сут (после приема пищи).

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью - 125 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая продолжительность лечения при дерматомикозе стоп (межпальцевый, подошвенный или по типу носков) - 2-6 недель; при дерматомикозе туловища, конечностей - 2-4 недели; при кандидозе кожи и слизистых оболочек - 2-4 недели.

Полное исчезновение клинических проявлений заболевания наблюдается как правило через несколько недель после микологического излечения.

Рекомендуемая продолжительность лечения при микозе волосистой части головы - 4 недели. Микозы волосистой части головы наблюдаются преимущественно у детей.

При онихомикозе продолжительность лечения составляет у большинства пациентов 6-12 недель. При онихомикозе кистей в большинстве случаев курс лечения составляет 6 недель, при онихомикозе стоп - 12 недель. Некоторым больным, которые имеют сниженную скорость роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется тем периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

• повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях крови, опухолях, болезнях обмена веществ, патологии сосудов конечностей, детям в возрасте до 2 лет.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

Ламикан в целом переносится хорошо. Побочные действия обычно выражены слабо или умеренно и носят преходящий характер.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боли в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, потеря аппетита, диарея; иногда - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах, суставные боли.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; редко - лимфопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь в виде пятен, волдырей; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции.

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Противогрибковый препарат, аллиламин. Обладает широким спектром противогрибкового действия. Активен в отношении дерматофитов: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов (Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis) и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов рода Candida и их мицелиальных форм, в зависимости от вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин активен также в отношении Pityrosporum ovale - возбудителя разноцветного (отрубевидного) лишая.

Тербинафин нарушает происходящий в грибах синтез эргостерола путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенной на клеточной мембране гриба. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

Всасывание

После однократного приема препарата внутрь C_max тербинафина в плазме крови достигается через 2 ч. Препарат хорошо абсорбируется (около 70%), биодоступность составляет 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. Препарат быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в роговом слое кожи и ногтевых пластинках, обеспечивая фунгицидное действие. Быстро проникает в секрет сальных желез, создавая высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах, коже, подкожной клетчатке. Не кумулирует в организме.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов; около 70% принятой дозы выводится с мочой. T_1/2 в α-фазе составляет около 17 ч. T_1/2 в терминальной фазе - 200-400 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено изменений равновесной концентрации тербинафина в зависимости от возраста. При почечной недостаточности или циррозе печени скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У детей старше 2 лет разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Данных о применении препарата у детей в возрасте младше 2 лет с массой тела менее 12 кг не имеется.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

Следует учитывать, что нерегулярное применение или досрочное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Если через 2 недели лечения не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Следует соблюдать осторожность при назначении Ламикана больным с нарушениями функции печени и/или почек. При выявлении симптомов, позволяющих предположить нарушения функции печени (отсутствие аппетита, усталость, стойкая тошнота, желтуха, темная моча), необходимо отменить препарат. Больным с хроническими нарушениями функции печени и почек следует назначать половину обычной рекомендуемой дозы препарата и контролировать показатели функций печени и почек в процессе лечения.

В процессе и в конце лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Тербинафин in vitro обладает крайне малой способностью изменять клиренс большинства препаратов, которые метаболизируются при участии ферментов цитохрома Р₄₅₀ (например, циклоспорина, терфенадина, толбутамида, триазолама или пероральных контрацептивов).

У женщин, одновременно принимающих Ламикан и пероральные контрацептивы, может наблюдаться нарушение менструального цикла.

Общий клиренс тербинафина может ускоряться лекарственными препаратами, которые вызывают индукцию ферментов цитохрома Р₄₅₀ (например, рифампицин) и может замедляться лекарственными препаратами - ингибиторами ферментов цитохрома Р₄₅₀ (например, циметидин). При необходимости одновременного применения этих препаратов может потребоваться коррекция дозы.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 20%.

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина, дигоксина, варфарина.

Этанол и другие гепатотоксичные препараты при одновременном применении с Ламиканом повышают риск развития гепатотоксичности.

До настоящего времени случаев передозировки тербинафина при приеме внутрь в рекомендуемых дозах не описано. При острой передозировке препарата возможно развитие симптомов: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области.

Лечение: промывание желудка с последующим назначением активированного угля; в случае необходимости - симптоматическая поддерживающая терапия.