Афстила и Перитол

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Лоноктоког показан к применению во всех возрастных группах.

• острая и хроническая крапивница, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, вазомоторный ринит;
• токсидермия, зуд, экзема, экзематозный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит, ангионевротический отек, укусы насекомых;
• нейродермит;
• головные боли сосудистой этиологии (мигрень, гистаминовая головная боль);
• анорексия различного происхождения (нервная анорексия, идиопатическая анорексия) и состояния истощения (постинфекционное состояние, реконвалесценция, хронические заболевания).

Для в/в введения.

Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) х 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Принимая во внимание седативное действие, характерное для начала лечения, первую дозу Перитола рекомендуют принимать после ужина.

Детям в возрасте от 6 до 24 месяцев Перитол назначают в дозе 0.4 мг/кг массы тела в сутки.

Для детей в возрасте от 2 до 6 лет суточная доза составляет 6 мг/сут (3 раза по 5 мл сиропа), максимальная суточная доза 8 мг.

Детям, страдающим анорексией, назначают от 6-8 мг/сут.

Детям в возрасте от 7 до 14 лет Перитол назначают в дозе 12 мг/сут (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

Взрослым обычная суточная доза Перитола для взрослых составляет 12 мг (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

Максимальная суточная доза для взрослых может составлять 32 мг (80 мл сиропа).

Для лечения хронической крапивницы назначают 6 мг/сут (по 5 мл сиропа 3 раза/сут).

Для лечения анорексии Перитол назначают по 12 мг/сут (по 10 мл сиропа 3 раза/сут).

При приступе острой мигрени рекомендуется принимать 4 мг Перитола однократно (10 мл сиропа), при отсутствии эффекта повторяют прием этой же дозы через 30 мин, но в течение 4-6 ч доза препарата не должна превышать 8 мг (20 мл сиропа).

Для поддерживающей терапии обычно назначают по 4 мг (10 мл сиропа) 3 раза/сут.

Доза Перитола для лечения больных с нарушениями функции печени должна быть уменьшена.

За пожилыми больными во время лечения Перитолом рекомендуется проводить систематическое наблюдение.

Повышенная чувствительность к лоноктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

С осторожностью

Пациентов в возрасте старше 65 лет.

• беременность;
• период лактации;
• закрытоугольная глаукома;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания;
• предрасположенность к отекам;
• повышенная чувствительность к препарату;
• одновременное применение с ингибиторами МАО;
• детский возраст до 6 месяцев.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - образование ингибиторов фактора VIII.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - эритема, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела; нечасто - боль в месте инъекции, озноб, чувство жара.

Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, головная боль, беспокойство, тремор, атаксия, зрительные галлюцинации.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотония, тахикардия.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: отек Квинке, крапивница, экзантема, фоточувствительность.

Гемостатическое средство. Лоноктоког альфа представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия А это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свертывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свертывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свертывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свертывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Является блокатором гистаминовых Н₁-рецепторов, проявляет так же м-холиноблокирующую и антисеротониновую активность. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Также оказывает противозудное, антиэкссудативное, антихолинергическое и седативное действие. Препарат стимулирует аппетит, блокирует гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Фармакокинетические параметры лоноктокога альфа после однократной инъекции в дозе 50 МЕ/кг у пациентов с тяжелой гемофилией А измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата:

у взрослых

С_max - 106 (62.4; 151) МЕ/дл, AUC_0-inf - 1910 (932; 4090) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 13.7 (7.54; 23.9) ч, среднее время циркуляции в плазме - 20.2 (10.8; 35.1) ч, клиренс - 2.67 (1.26; 5.79) мл/ч/кг, V_ss - 53.2 (32.4; 99.6) мл/кг

у детей в возрасте от 0 до 18 лет

С_max - 78.6 (59.3; 138) - 92.4 (45.5; 131) МЕ/дл, AUC_0-inf - 985 (561; 2010) - 1520 (683; 380) МЕ×ч/дл, T_1/2 - 10.1 (5.19; 17.8) - 13.5 (6.32; 3.8) ч, среднее время циркуляции в плазме - 13.0 (6.05; 17.9) - 18.6 (9.17; 31.7) ч, клиренс - 5.08 (2.52; 8.92) - 3.31 (2.10; 7.32) мл/ч/кг, V_ss - 70.7 (57.3; 88.3) - 62.0 (45.9; 121) мл/кг

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания.

При применении внутрь быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max в крови достигается в течение первых 2 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется 4-6 ч.

После однократного приема внутрь в дозе 4 мг (таб. или сироп) 2-20% выводится через кишечник (из них 34% - в неизмененном виде, что составляет менее 5.7% от принятой дозы). Примерно 40% введенной дозы препарата выводится с мочой, главным образом в форме четвертичного аммониевого конъюгата ципрогептадина с глюкуроновой кислотой. Средняя экскреция с мочой при приеме препарата в форме таблетки или сиропа достоверно не различалась. У больных при длительном приеме ципрогептадина (12-20 мг/сут) неизмененное вещество в моче не обнаруживалось.

При хронической почечной недостаточности выведение препарата снижается.

Проникновение препарата через плацентарный барьер и его выделение с грудным молоком не подтверждено.

Учитывая недостаток клинического опыта применения при беременности и в период лактации, назначение Перитола беременным женщинам требует тщательной оценки польза/риск.

Если кормящая мать принимает Перитол, то кормление грудью необходимо прекратить.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Детям до 6 мес. препарат противопоказан.

Детям в возрасте от 6 до 24 месяцев Перитол назначают в дозе 0.4 мг/кг массы тела в сутки.

Для детей в возрасте от 2 до 6 лет суточная доза составляет 6 мг/сут (3 раза по 5 мл сиропа), максимальная суточная доза 8 мг.

Детям, страдающим анорексией, назначают от 6 мг до 8 мг Перитола в сутки.

Детям в возрасте от 7 до 14 лет Перитол назначают в дозе 12 мг/сут (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата, содержащего лоноктоког альфа следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

У пациентов, получающих терапию лоноктокогом альфа, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины Ig|G, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свертывания крови VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свертывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата/

Низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свертывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свертывания крови VIII.

Если для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчета 2. Для определения активности фактора свертывания крови VIII у пациента рекомендуется использовать хромогенный анализ.

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свертывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лоноктоког альфа не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом и других потенциально опасных видов деятельности.

Лечение больных пожилого возраста и детей требует особого внимания, так как они более чувствительны к антигистаминным препаратам.

Употребление спиртных напитков во время лечения противопоказано.

Может применяться совместно с наркотическими анальгетиками, анксиолитиками (под строгим врачебным контролем) для комплексной предоперационной подготовки больных, т.к. препарат не только потенцирует действие одновременно применяемых средств, но и предупреждает развитие нежелательных эффектов гистамина (артериальная гипотензия, бронхоспазм), выделяющегося в результате травматизации тканей организма во время операции.

Каждая таблетка содержит 128 мг лактозы. Это должно быть принято во внимание в случае лактазной недостаточности, галактоземии или при синдроме глюкозной/галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность вождения транспортных средств и управлению механизмами

Больным во время лечения Перитолом рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и управления техникой, а также выполнения работ, связанных с повышенным риском.

Комбинированное применение ципрогептадина с флуоксетином и другими ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина приводит к снижению эффективности антидепрессантов.

Кофеин уменьшает угнетающее действие Перитола на ЦНС.

Аддитивное действие может наблюдаться при совместном применении Перитола с этанолом и другими веществами, угнетающими ЦНС (седативные средства, снотворные препараты, анксиолитики).

Одновременное применение Перитола с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, требует постоянного наблюдения за больным и отмены препарата в случае необходимости.

Противопоказано одновременное применение Перитола с ингибиторами МАО. Ингибиторы МАО, а также трициклические антидепрессанты могут пролонгировать и усиливать м-холиноблокирующее действие ципрогептадина, и усиливать угнетающее влияние на ЦНС.

Передозировка Перитола может сопровождаться как угнетением, так и возбуждением ЦНС, вплоть до развития судорог и летального исхода, особенно у младенцев и детей. Возможно развитие атропиноподобных эффектов и нарушение функции ЖКТ. У детей: мидриаз и неподвижность зрачков, гиперемия кожи лица, сосудистый коллапс, кома. У взрослых: заторможенность, депрессия, кома, психомоторное возбуждение, судороги; гипертермия, гиперемия кожи.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь; при лечении если у больных, находящихся в сознании рвота не возникает спонтанно, ее вызывают препаратами ипекакуаны. Если рвоту вызвать не удается, осуществляют промывание желудка изотоническим или полуизотоническим раствором натрия хлорида с последующим назначением активированного угля. Солевые слабительные оказывают быстрое действие, повышая осмотическое давление в кишечнике и задерживая всасывание препарата.

При угрожающих симптомах нарушения функции ЦНС и других органов необходимо проводить соответствующее лечение. Следует использовать стимуляторы ЦНС, а также вазопрессорные средства для устранения артериальной гипотензии.