Ацверис и Фелотенз Ретард

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или комбинации с другими антигипертензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ);
• стабильная стенокардия (в качестве монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокаторами).

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов. Таблетку следует проглатывать целиком (не делить, не дробить и не разжевывать), запивая водой.

Дозу всегда определяют индивидуально.

При артериальной гипертензии терапию начинают с дозы 5 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить. Поддерживающая доза составляет 5-10 мг 1 раз/сут. Для определения индивидуальной дозы лучше всего применять таблетки с содержанием фелодипина 2.5 мг.

При стабильной стенокардии лечение начинают с дозы 5 мг 1 раз/сут, в случае необходимости можно увеличить дозу до 10 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза - 2.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

У пациентов с нарушением функцией почек фармакокинетика препарата значимо не меняется, однако необходимо соблюдать осторожность при КК менее 30 мл/мин.

Препарат Фелотенз ретард можно применять в комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или диуретиками. Комбинированная терапия обычно усиливает антигипертензивное действие препарата. Необходимо остерегаться развития артериальной гипотензии.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и период в течение одного месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• кардиогенный шок;
• гемодинамически значимый аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженная артериальная гипотензия;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину и к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени, почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), аортальном и митральном стенозе, лабильности АД и сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, пациентам пожилого возраста.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Также как и при применении других блокаторов медленных кальциевых каналов, препарат может вызвать покраснение лица, головную боль, ощущение сердцебиения, головокружение и повышенную утомляемость. Эти реакции носят обратимый характер и чаще всего проявляются в начале лечения или при увеличении дозы препарата. Также в зависимости от дозы могут появиться периферические отеки, которые являются следствием прекапиллярной вазодилатации. У пациентов с воспалением десен или периодонтитом может возникнуть легкий отек десен. Этому можно воспрепятствовать соблюдением тщательной гигиены полости рта.

Классификация ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) частоты развития побочных эффектов: часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезии, головокружение; редко - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к коже лица, сопровождающиеся гиперемией лица, отек лодыжек; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, чрезмерное снижение АД, сопровождающееся рефлекторной тахикардией и ухудшением течения стенокардии; очень редко - экстрасистолия, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, абдоминальная боль; редко - рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гиперплазия десен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - частое мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек губ или языка, реакция фотосенсибилизации.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость; редко - импотенция/сексуальная дисфункция; очень редко - лихорадка, гипергликемия.

Причинно-следственная связь не установлена: боль в груди, отек лица, гриппоподобный синдром, чрезмерное снижение АД, инфаркт миокарда, обморок, стенокардия, аритмия, экстрасистолия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, гинекомастия, анемия, артралгия, боль в спине, миалгия, боль в верхних и нижних конечностях, депрессия, бессонница, тревожность, нервозность, сонливость, раздражительность, фарингит, одышка, бронхит, грипп, синусит, носовое кровотечение, эритема, кровоподтеки, лейкоцитокластический васкулит, нарушение зрения, полиурия, дизурия.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Блокатор медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина. Оказывает гипотензивное, антиангинальное действие.

Снижает АД за счет снижения ОПСС, особенно в артериолах. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в положении лежа, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развитие ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличению ЧСС препятствует одновременное с фелодипином применение бета-адреноблокаторов. Действие фелодипина на АД и ОПСС коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. При равновесном состоянии клинический эффект сохраняется между приемами доз и снижением АД в течение 24 ч.

Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Уменьшает размеры инфаркта миокарда, защищает от осложнений реперфузии. Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает отрицательного инотропного эффекта на проводящую систему сердца.

Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей, также оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию липидов крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фелодипина в течение 6 мес не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы. Фелодипин также можно назначать пациентам со сниженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гипергликемией.

Лечение фелодипином приводит к регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка.

Фелодипин обладает натрийуретическим и диуретическим эффектами и не обладает калийуретическим эффектом. При приеме фелодипина снижается канальцевая реабсорбция натрия и воды, что объясняет отсутствие задержки солей и жидкости в организме. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках и усиливает перфузию почек. Фелодипин не оказывает влияния на СКФ и экскрецию альбумина. Для лечения артериальной гипертензии фелодипин можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ.

Антиишемический эффект фелодипина обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда за счет дилатации коронарных сосудов. Уменьшение нагрузки на сердце обеспечивается за счет снижения ОПСС (снижение нагрузки, преодолеваемой сердечной мышцей), что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Фелодипин снимает спазм коронарных сосудов.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Всасывание и распределение

Замедленное высвобождение фелодипина из таблеток, покрытых оболочкой, приводит к удлинению фазы всасывания препарата и обеспечивает равномерную концентрацию фелодипина в плазме крови в течение 24 ч.

Фелодипин почти полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Системная биодоступность фелодипина составляет приблизительно 15% и не зависит от приема пищи. Однако скорость абсорбции, но не ее степень, может меняться в зависимости от приема пищи, C_max в плазме крови, таким образом, повышается примерно на 65%.

Фелодипин связывается с белками плазмы крови на 99%, прежде всего с альбуминами. V_d в равновесном состоянии составляет 10 л/кг. Проникает через ГЭБ и выделяется с грудным молоком. Не кумулирует даже при длительном применении.

Метаболизм и выведение

Фелодипин полностью метаболизируется в печени, все метаболиты неактивны.

T_1/2 фелодипина составляет 25 ч, фаза плато достигается примерно в течение 5 дней. Около 70% принятой дозы выводится почками, остальная часть выводится через кишечник в форме метаболитов. В неизмененном виде почками выводится менее 0.5% принятой дозы. Общий плазменный клиренс в среднем составляет 1200 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции печени концентрация фелодипина в плазме крови повышается.

Фармакокинетические показатели фелодипина не изменяются у пациентов с нарушенной функцией почек, в т.ч. и при проведении гемодиализа.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

Препарат Фелотенз ретард противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

В настоящее время нет данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на данных о нарушении развития плода, полученных при проведении исследований у животных, фелодипин не следует назначать при беременности. Блокаторы медленных кальциевых каналов могут ингибировать сокращение матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение продолжительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Фелодипин выделяется с грудным молоком. При применении кормящей матерью препарата в терапевтических дозах лишь незначительное количество фелодипина выделяется с грудным молоком. Недостаточный опыт применения фелодипина у женщин в период лактации не исключает риск воздействия препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании. При необходимости продолжения терапии препаратом Фелотенз ретард для достижения клинического эффекта грудное вскармливание следует прекратить.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Препарат Фелотенз ретард следует назначать с осторожностью пациентам со склонностью к тахикардии и тяжелой дисфункцией левого желудочка. Также как и другие вазодилататоры, в редких случаях фелодипин может вызывать значимую артериальную гипотензию, которая у ряда предрасположенных пациентов может приводить к развитию ишемии миокарда. В настоящее время нет данных о целесообразности применения препарата в качестве вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Фелодипин эффективен и хорошо переносится пациентами независимо от пола и возраста, а также пациентами с сопутствующими заболеваниями, такими как бронхиальная астма и другие заболевания легких, нарушение функции почек, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, синдром Рейно, а также после трансплантации легких.

Препарат Фелотенз ретард не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль. Гипергликемия отмечается только в отдельных случаях.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови, поэтому коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек не требуется. Однако при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность.

Необходимо соблюдать тщательную гигиену полости рта в связи с возможным развитием гиперплазии десен и гингивита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых во время лечения препаратом Фелотенз ретард наблюдается слабость, головокружение, следует отказаться от управления автотранспортом и работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Фелодипин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови, однако коррекция дозы фелодипина не требуется.

Ингибиторы изофермента СYР3А4 (циметидин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол) замедляют метаболизм фелодипина в печени, повышая концентрацию препарата в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) снижают AUC фелодипина на 93% и С_max на 82%. Следует избегать совместного назначения.

НПВП не ослабляют антигипертензивный эффект фелодипина.

Высокая степень связывания фелодипина с белками не влияет на связывание свободной фракции варфарина.

Бета-адреноблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты и диуретики усиливают антигипертензивный эффект фелодипина.

При одновременном применении с противомикробными препаратами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол) АUC фелодипина повышается в 8 раз, С_max - в 6 раз.

При совместном назначении с антибиотиками из группы макролидов (эритромицин) AUC и C_max фелодипина повышается в 2.5 раза.

Ингибиторы протеазы ВИЧ также увеличивают концентрацию фелодипина в крови.

Грейпфрутовый сок повышает AUC и C_max фелодипина в 2 раза, поэтому фелодипин не следует применять, одновременно с грейпфрутовым соком.

Фелодипин повышает концентрацию такролимуса в плазме крови при совместном применении (рекомендуется контроль концентрации такролимуса в плазме крови и возможная коррекция дозы).

Циклоспорин повышает C_max фелодипина на 150%, AUC на 60% (воздействие фелодипина на фармакокинетические параметры циклоспорина минимально).

Циметидин повышает C_max и AUC фелодипина на 55%.

Симптомы: при передозировке симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема препарата, иногда симптомы могут возникать и через несколько дней после приема препарата. Могут отмечаться чрезмерное снижение АД, брадикардия, AV-блокада I-III степени, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков; головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги; одышка, отек легких (несердечный) и апноэ; у взрослых возможно развитие респираторного дистресс-синдрома; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия; покраснение лица, гипотермия; тошнота, рвота.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, в ряде случаев эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Специфический антидот - препараты кальция. При выраженном снижении АД пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При развитии брадикардии показано в/в введение атропина в дозе 0.25-0.5 мг (до промывания желудка, в связи с риском стимуляции блуждающего нерва), контроль ЭКГ. При необходимости обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки крови. В случае брадикардии и AV-блокады назначают атропин 0.5-1.0 мг в/в, при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Снижение АД корректируют в/в введением жидкости (раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, декстрана), взрослым в/в вводят раствор кальция глюконата 20-30 мл в течение 5 мин, при необходимости повторяют введение в той же дозе. При необходимости инфузионно вводят норэпинефрин (адреналин) или допамин. При острой интоксикации можно назначать глюкагон. При судорогах назначают диазепам.