Ацверис и Фотосенс

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

ФДТ злокачественных новообразований: в качестве альтернативного метода лечения - при раке кожи, раке нижней губы, опухолях слизистой оболочки полости рта (включая рак языка), при раке желудка (только в случае противопоказания оперативного метода лечения); в качестве паллиативного метода лечения - стенозирующий рак пищевода и желудка (с целью реканализации); в/к метастазы рака молочной железы, меланома.

Флюоресцентная диагностика для выявления границ опухолей, скрытых опухолей, определения степени накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, контроля за концентрацией препарата в коже и оценки продолжительности периода кожной фототоксичности.

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

В/в капельно, в течение 30 мин, в условиях полузатененного помещения, в однократной дозе - 0.8 мг/кг за 24 ч до лазерного облучения опухоли.

Раствор предварительно разводят стерильным 0.9% раствором NaCl в концентрации 1:4.

Для лечения в/к опухолей возможно снижение дозы до 0.5 мг/кг. В этом случае первый сеанс ФДТ проводят через 1-24 ч после введения препарата и количество сеансов увеличивают до 10.

Флюоресцентная диагностика на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение флюоресценции на длине волны 633 нм и спектральный анализ, средняя мощность лазерного излучения - 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования - 1 Дж/кв.см, что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреждении тканей, нежелательных при диагностических исследованиях.

Средняя величина флуоресценции в опухоли и окружающей ткани после введения препарата определяется через 24 ч после введения. Перед проведением 2, 3 и последующих сеансов облучения в процессе и после ФДТ определяется интенсивность флуоресценции гидроксиалюминия трисульфофталоцианина в опухоли и окружающей ткани.

Для коррекции светового режима пациентов определяется также интенсивность флуоресценции в коже после завершения ФДТ. ФДТ проводится с помощью световых источников, имеющих максимум излучения на длине волны 675±5 нм и полуволну не более 30 нм. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Для определения плотности дозы используется средняя величина плотности мощности по пятну, нормированная по 1.2. Время светового воздействия определяется по формуле: время светового воздействия (сек) = требуемая плотность энергии (Дж/кв.см)/плотность мощности (Вт/кв.см).

Средняя плотность мощности при проведении ФДТ должна быть в пределах 100-300 мВт/кв.см, плотность энергии одного сеанса облучения - 100-300 Дж/кв.см в зависимости от локализации и размера опухоли. Выходная мощность источника контролируется по встроенному дозиметру или внешним измерителям до-, в процессе и после каждого сеанса облучения. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производится после каждой настройки лазера или световода и после смены волновода.

Лазерное облучение проводится с помощью гибкого моноволоконного световода. В зависимости от локализации и размера опухоли применяются 3 способа лазерного облучения пораженного участка: 1) поверхностное облучение; 2) внутриопухолевое облучение с внедрением в ткань специально сконструированного диффузора; 3) смешанное облучение, т.е. сочетание поверхностного и внутритканевого облучения, проводимых последовательно или одновременно (при лечении распространенных, преимущественно экзофитных опухолей).

С целью защиты здоровой кожи, окружающей опухоль и глаза пациента, при облучении используют специальные защитные экраны из плотной темной бумаги.

При лечении опухолей кожи и нижней губы в качестве премедикации применяют анальгетики и седативные лекарственные средства. Первый сеанс облучения начинают через 24 ч после введения препарата. Количество сеансов - 1-10 с интервалом 24-48 ч.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

Гиперчувствительность; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность; период лактации.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Повышение фоточувствительности, гиперпигментация кожи, солнечные ожоги.

Местные реакции: чувство жжения, резкие боли в месте облучения.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Синтетический фотосенсибилизатор II поколения для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Метод ФДТ основан на способности препарата избирательно накапливаться в опухоли при его в/в введении и при воздействии света с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора (676 нм), генерировать синглетный кислород и др. активные радикалы, оказывающие токсический эффект на опухолевые клетки.

Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией (уровнем накопления) сенсибилизатора; его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов); подводимой световой дозой лазерного облучения и способом ее подведения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в деструкции играют нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани и цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

В действии препарата можно выделить 3 фазы: 1 фаза - характерная реакция на световое воздействие при ФДТ, проявляющаяся в виде отека и гиперемии зоны облучения различной выраженности; 2 фаза - некроз опухоли, который формируется на 2-7 сут после сеанса ФДТ; 3 фаза - отторжение некротических масс и эпителизация дефекта раны в течение 2-4 нед в зависимости от размеров опухоли.

Данные морфологических исследований подтверждают, что через 24 ч после лазерного воздействия в опухоли четко определяются зоны повреждения, в которых наблюдаются явления аутолиза.

Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин в дозах 0.5-2 мг/кг не обладает мутагенным и ДНК повреждающим действием, не вызывает существенных изменений показателей гомеостаза (биохимических показателей сыворотки крови, клеточного состава крови и параметров иммунного статуса).

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

После однократного в/в введения в дозе 0.8 и 0.5 мг/кг достаточно быстро распределяется по организму. Снижение концентрации препарата в сыворотке крови в течение первых суток после введения носит бифазный характер (более быстрое снижение в первые 6 ч и более медленное - в течение последующих 18 ч). Концентрация в крови через 5 мин и 6 ч после введения составляет 9 и 1 мкг/мл соответственно, а через 24 ч снижается до 0.5-0.1 мкг/мл. Дальнейшее снижение концентрации препарата происходит очень медленно, и в следовых количествах (0.01 мкг/мл и менее) он обнаруживается вплоть до 8 нед после введения. Наиболее высокие концентрации создаются в печени, опухолевой ткани, лимфатических узлах, желудке, брюшине, жировой клетчатке, сердце, слизистых оболочках и коже. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях, в среднем в 1.5-1.8 раза.

При введении в дозах 0.8 и 0.5 мг/кг C_max в опухоли и коже достигается в течение первых 1-2 сут, а затем медленно уменьшается, продолжая определяться вплоть до 3-4 мес после лечения. Не подвергается метаболизму.

Выводится в неизмененном виде с желчью и мочой: за 24 ч выводится основная часть препарата, за 48 ч почками - 11-14%.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Введение фотосенсибилизатора должно осуществляться под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного.

В течение 4-6 нед после введения гидроксиалюминия трисульфофталоцианина больной должен быть изолирован от яркого солнечного света. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света.

При достаточно высокой плотности мощности излучения (200-300 мВт/см) болевой синдром в зоне воздействия может сохраняться от нескольких часов до 1 сут после ФДТ; купирования болевых ощущений при этом удается добиться только при использовании наркотических анальгетиков.

Для профилактики и купирования токсических проявлений, связанных с кожной фоточувствительностью, начиная с первых суток после проведения ФДТ рекомендуется строгое соблюдение светового режима в течение 4-6 нед, прием антигистаминных и антиоксидантных лекарственных средств, использование на открытых участках кожи лица и рук солнцезащитных кремов.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Не вызывает токсических явлений при комбинировании с цисплатином, платидиамом, фторурацилом и эпирубицином.

Аскорбиновая кислота повышает эффект ФДТ.