Ацверис и Багомет Плюс

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

• в качестве препарата второй линии при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или глибенкламидом;
• для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

Препарат применяют внутрь. Доза препарата определяется врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови.

Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Багомета Плюс 500 мг/2.5 мг или 500 мг/ 5.0 мг 1 раз/сут. При необходимости каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы в крови.

При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом назначают 1-2 таблетки Багомета Плюс 500 мг/2.5 мг или 500 мг/5 мг (в зависимости от предыдущей дозы) 2 раза/сут - утром и вечером.

Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата (500 мг/2.5 мг или 500 мг/5 мг, что составляет 2 г метформина/20 мг глибенкламида).

Таблетки следует принимать во время еды.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• гипогликемия;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (уровень креатинина выше 135 ммль/л для мужчин и более 110 ммоль/л для женщин);
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, одновременное внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;
• острые или хронически заболевания, которые сопровождаются гипоксией тканей: сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность;
• порфирия;
• беременность, период грудного вскармливания;
• одновременный прием миконазола;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, травмы, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• лактат-ацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим производным сульфонилмочевины, а также к вспомогательным веществам.
• не рекомендуется применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактат-ацидоза.

С осторожностью Багомет Плюс следует применять при:

• лихорадочном синдроме;
• заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции);
• гипофункции передней доли гипофиза или коры надпочечников.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Обусловлено метформином:

• тошнота, рвота, боли в животе, потеря аппетита являются частыми симптомами в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно и не требуют специального лечения. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 приема; медленное повышение дозы препарата также улучшает его переносимость;
• "металлический" привкус во рту;
• эритема;
• мегалобластная анемия;
• лактат-ацидоз.

Обусловленные глибенкламидом:

• гипогликемия, гипогликемическая кома (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете);
• тошнота, рвота, боли в эпигастральной области;
• повышение активности "печеночных" ферментов, холестатическая желтуха;
• лейкопения, тромбоцитопения, редко - агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения;
• "антабусный эффект" при приеме алкоголя.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Фиксированная комбинация двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает уровень глюкозы в сыворотке крови за счет повышения чувствительности периферических тканей к действию инсулина и усиления захвата глюкозы. Метформин снижает всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте и тормозит глюконеогенез в печени. Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный состав, снижая уровень общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Глибенкламид относится к группе производных сульфанилмочевины II поколения. Уровень глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Метформин после приема внутрь абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60 %. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболзиму в очень слабой степени и выводится почками. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч.

Глибенкламид: при приеме внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 48-84%. Время достижения C_max 1-2 часа, V_d - 9-10 л. Связь с белками плазмы составляет 95%. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - с желчью. Величина T_{1/2 составляет от 3 до 10-16 часов.}

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

В период лечения препаратом Багомет Плюс необходимо информировать врача о планируемой беременности и о наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Багомет Плюс, препарат должен быть отменен и назначено лечение инсулином.

Багомет Плюс противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Особые указания для пациента

На фоне лечения препаратом Багомет Плюс необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы крови натощак и после еды.

Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Если во время лечения препаратом Багомет Плюс появились рвота и боли в животе, сопровождаемые мышечными судорогами или общим недомоганием, то необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу, поскольку указанные симптомы могут быть признаками развития лактат-ацидоза.

Необходимо сообщать врачу о появлении бронхолегочной инфекции или инфекции мочевыводящих путей.

За 48 часов до хирургического вмешательства или в/в введения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства прием Багомета Плюс следует прекратить. Лечение препаратом Багомет Плюс рекомендуется возобновить через 48 часов.

При приеме препарата Багомет Плюс повышен риск возникновении гипогликемии в случаях приема этанола, нестероидных противовоспалительных препаратов, при голодании. Во время лечения не рекомендуется принимать алкоголь.

Во время лечения Багометом Плюс не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Усиливают гипогликемическое действие препарата ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), противогрибковые лекарственные средства (миконазол, флуконазол), нестероидные противовоспалительные препараты (фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон), фибраты (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезные (этионамид), салицилаты, антикоагулянты кумаринового ряда, анаболические стероиды, β-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, сульфаниламиды длительного действия, циклофосфамиды, бигуаниды, хлорамфеникол, фенфлурамин, акарбоза, флуоксетин, гуанетидин, пентоксифиллин, тетрациклин, теофиллин, блокаторы канальцевой секреции, резерпин, бромокриптин, дизопирамид, пиридоксин, инсулин, аллопуринол.

Ослабляют эффект барбитураты, глюкокортикостероиды, адреностимуляторы (эпинефрин, клонидин), противоэпилептические препараты (фенитоин), БМКК, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), тиазидные диуретики, хлорталидон, фуросемид, триамтерен, аспарагиназа, баклофен, даназол, диазоксид, изониазид, морфин, ритодрин, сальбутамол,тербуталин, глюкагон, рифампицин, гормоны щитовидной железы, соли лития, в высоких дозах - никотиновая кислота, хлорпромазин, пероральные контрацептивы и эстрогены.

Подкисляющие мочу лекарственные средства (аммония хлорид, кальция хлорид, аскорбиновая кислота в больших дозах) усиливают действие за счет уменьшения степени диссоциации и повышения реабсорбции глибенкламида.

Этанол усиливает вероятность развития лактат-ацидоза.

Фуросемид увеличивает C_max метформина в крови на 22 %.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max, замедляет выведение метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C_max метформина на 60%.

Метформин уменьшает C_max и T_1/2 фуросемида на 31 и 42.3% соответственно.

Передозировка или наличие факторов риска могут спровоцировать развитие лактат-ацидоза, так как в состав препарата входит метформин. Лактат-ацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактат-ацидоза должно проводиться в клинике. Наиболее эффективным методом лечения является гемодиализ.

Передозировка также может привести к развитию гипогликемии из-за присутствия в составе препарата глибенкламида. Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенная потливость, слабость, сердцебиение, бледность кожных покровов, парестезия в полости рта, дрожь, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, повышенная утомляемость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, головокружение, временные неврологические расстройства (парезы, нарушения чувствительности). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания.

При гипогликемии легкой или средней тяжести глюкозу или раствор сахара принимают внутрь. В случае тяжелой гипогликемии (потеря сознания) вводят в/в 40% раствор декстрозы (глюкозы) или глюкагон в/в, в/м, п/к. После восстановления сознания больному необходимо дать пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.