Ацверис и Коринфар УНО

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

Индивидуальный. Для приема внутрь начальная доза - по 10 мг 3-4 раза/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг 3-4 раза/сут. В особых случаях (вариантная стенокардия, тяжелая артериальная гипертензия) на короткое время дозу можно увеличить до 30 мг 3-4 раза/сут. Для купирования гипертонического криза, а также приступа стенокардии можно применять сублингвально по 10-20 мг (редко 30 мг).

В/в для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза - по 5 мг в течение 4-8 ч.

Внутрикоронарно для купирования острых спазмов коронарных артерий вводят болюсом 100-200 мкг. При стенозах крупных коронарных сосудов начальная доза составляет 50-100 мкг.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь - 120 мг, при в/в введении - 30 мг.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

• кардиогенный шок;
• острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4 недель);
• нестабильная стенокардия;
• выраженный аортальный стеноз;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• одновременный прием рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина.

С осторожностью применяют препарат при выраженном стенозе митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, выраженной брадикардии или тахикардии, СССУ, при хронической сердечной недостаточности, при легкой или умеренной артериальной гипотензии, при тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, непроходимости ЖКТ, почечной и печеночной недостаточности (особенно у больных, находящихся на гемодиализе, из-за высокого риска чрезмерного и непрогнозируемого снижения АД), у лиц пожилого возраста.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, гиперемия кожи лица, чувство жара, тахикардия, аритмия, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), чрезмерное снижение АД, синкопе, сердечная недостаточность; у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, возможно появление приступов стенокардии, что требует отмены препарата. Описаны единичные случаи развития инфаркта миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, парестезии. При длительном применении в высоких дозах - экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, скованность движений рук и ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, диспепсия (тошнота, диарея или запор), гиперплазия десен (полностью исчезающая после отмены препарата). При длительном применении возможны нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных ферментов).

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, миалгия; редко - артралгия, отечность суставов.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, экзантема, эксфолиативный дерматит, фотодерматит, аутоиммунный гепатит, острые аллергические генерализованные реакции - отек слизистых оболочек, отек гортани, бронхоспазм (вплоть до развития одышки, угрожающей жизни больного).

Прочие: нарушение зрения (в т.ч. транзиторная слепота при достижении максимальной концентрации нифедипина в плазме), гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея, гипергликемия, отек легких, увеличение массы тела.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Селективный блокатор кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток внеклеточного кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, в высоких дозах ингибирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих кальциевых каналов, не оказывая воздействия на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде (опосредуемые тропомиозином и тропонином) и в гладких мышцах сосудов (опосредуемые кальмодулином). В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток ионов кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает ОПСС, тонус миокарда, постнагрузку. Почти не влияет на синоатриальный и AV-узел, обладает слабой антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы в ответ на периферическую вазодилатацию.

Время наступления клинического эффекта - 30 мин, его длительность - 12-24 ч. При длительном приеме (2-3 мес) развивается толерантность к действию препарата.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Всасывание

После приема препарата внутрь нифедипин в высокой степени абсорбируется из ЖКТ (более 90%). Биодоступность составляет 40-60% и повышается при приеме одновременно с приемом пищи. Лекарственная форма таблетки с модифицированным высвобождением обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества в системный кровоток. С_max в плазме крови достигается через 2.3-7.7 ч и составляет 17-41.4 нг/мл.

Распределение

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови - 90%. Кумулятивный эффект отсутствует.

Метаболизм и выведение

Подвегается эффекту "первого прохождения" через печень. Полностью метаболизируется в печени. Выводится почками в виде неактивных метаболитов (70-80% принятой дозы). 20% - с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается период полувыведения.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Пациента следует предупредить о необходимости регулярно принимать препарат, независимо от самочувствия.

У больных, находящихся на гемодиализе, с высоким АД и необратимыми нарушениями функции почек и с уменьшенным общим количеством крови препарат следует применять осторожно, т.к. возможно резкое падение АД.

При нарушении функции печени пациенты требуют тщательного наблюдения и при необходимости - снижения дозы препарата или использования других лекарственных форм нифедипина.

При выраженной сердечной недостаточности подбор дозы нифедипина следует проводить осторожно.

Одновременное назначение бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях - усугубление явлений сердечной недостаточности.

Во время лечения возможны положительные результаты при проведении прямой реакции Кумбса и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.

Следует иметь в виду, что в начале лечения может возникнуть стенокардия, особенно после недавней резкой отмены бета-адреноблокаторов (последние следует отменять постепенно).

Диагностическими критериями назначения препарата при вазоспастической стенокардии являются: классическая клиническая картина, сопровождающаяся повышением сегмента ST, возникновение эргоновин-индуцированной стенокардии или спазма коронарных артерий, выявление коронароспазма при ангиографии или выявление ангиоспастического компонента без подтверждения (например, при разном пороге напряжения или при нестабильной стенокардии, когда данные ЭКГ свидетельствуют о преходящем ангиоспазме).

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом и флекаинамидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Если пациенту требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо информировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии.

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов вследствие большой вероятности возрастных нарушений функции почек.

На фоне проводимой терапии не следует употреблять алкоголь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Гипотензивное действие нифедипина усиливается при одновременном применении с другими гипотензивными средствами, нитратами, циметидином (в меньшей степени – с ранитидином), средств для ингаляционной анестезии, диуретиками.

Следует учитывать, что блокаторы кальциевых каналов могут усиливать отрицательное инотропное действие амиодарона и хинидина.

При совместном применении нифедипин вызывает понижение концентрации хинидина в плазме крови, после отмены нифедипина может произойти резкое повышение концентрации хинидина.

При одновременном применении нифедипин повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови (применение такой комбинации требует контроля клинической эффективности и содержания дигоксина и теофиллина в плазме крови).

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин) снижают концентрацию нифедипина.

При совместном применении нифедипина с нитратами усиливается тахикардия.

Гипотензивный эффект нифедипина снижается при одновременном применении с симпатомиметиками, НПВС, эстрогенами, препаратами кальция.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками лекарственные средства, характеризующиеся высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, противосудорожные средства, НПВС, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие этого может повышаться их концентрация в плазме крови.

При совместном применении нифедипин подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта.

Нифедипин тормозит выведение винкристина из организма и может вызывать усиление побочных действий винкристина (при необходимости дозу винкристина снижают).

При совместном применении препараты лития могут усилить токсические эффекты (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор, шум в ушах).

При одновременном назначении цефалоспоринов (например, цефиксима) и нифедипина повышается биологическая доступность цефалоспорина на 70%.

Прокаин, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и повышают риск значительного удлинения интервала QT.

Дилтиазем подавляет метаболизм нифедипина в организме (применение такой комбинации требует тщательного наблюдения и при необходимости снижения дозы нифедипина).

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, в связи с чем противопоказано применять его с нифедипином.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение деятельности синусового узла, брадикардия и/или тахикардия, брадиаритмия; при тяжелой передозировке - потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка и тонкого отдела кишечника. Антидотом являются препараты кальция, показано в/в введение 10% раствора кальция хлорида или кальция глюконата с последующей длительной инфузией. При выраженном снижении АД - медленное в/в введение допамина, добутамина, эпинефрина (адреналина) или норэпинефрина (норадреналина). При нарушениях проводимости - атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма. Рекомендуется проводить контроль содержания глюкозы в крови (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (калия, кальция). Гемодиализ не эффективен.