Ацверис и Рафинлар

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

• лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

Внутрь.

Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом.

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Рафинлар не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг).

Препарат Рафинлар следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Рафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 2).

Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Модификация дозы

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции, доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Рафинлар

Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Рафинлар

1 - степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Объединенные данные по безопасности получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAFV 600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAFс высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с мстастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата - 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба C_max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственною метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC_0-t) и концентрация перед приемом дозы (С_t) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (C_max и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафсниб может подвергнуться неферментативиому декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и рсабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме два раза в день.

Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафсниб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м²) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывала значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафсниба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетическис различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с препаратами

Исследования микросом печени человека показывают, что дабрафениб представляет собой субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, в то время как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) C_max и AUC_(0-∞) мидазолама снижались на 61 и 74%, соответственно. Дабрафениб представляет собой умеренный индуктор изофермента CYP3A4 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и УДФ-глюкуронозилтрансферазы, а также индуцировать переносчики анионов. In vitro дабрафениб и его метаболиты: гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, — проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТ3. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

Фертильность

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии.

Препарат Рафинлар может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, барьерные методы).

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Подобные серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, обычно возникали в первый месяц приема препарата. В клинических исследованиях серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, наблюдались у 1 % пациентов; эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Лечение препаратом Рафинлар следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с адекватной профилактикой нсстсроидными противовоспалительными препаратами пли парацетамолом. Если лихорадка сопровождается другими выраженными признаками или симптомами, прием дабрафениба после нормализации температуры следует возобновлять в уменьшенной дозе и если это клинически целесообразно.

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев терапии, затем каждые 3 месяца. После отмены препарата необходим контрольный осмотр через 2 месяца.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF. Это увеличивает риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих дабрафениб.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Имеются сообщения о нежелательных реакциях со стороны органа зрения, таких как увеит и ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Гипергликемия

При применении препарата Рафинлар может развиваться гипергликемия, требующая назначения терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, либо увеличения доз вышеупомянутых препаратов. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении препарата Рафинлар возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, определенной на основании лабораторных показателей, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших препарат Рафинлар, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении препаратом Рафинлар пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или какое-либо увеличение объема или повышений частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Препарат Рафинлар, содержащий сульфоиамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC дабрафениба на 57 %. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н₂-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении препарата Рафинлар и ингибитора протонной помпы, антагониста Н₂-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность препарата Рафинлар в данном случае не установлено.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает СYР3А4-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу. При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Симптомы

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).