Ацекардол и Липофорд

• профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• профилактика ишемического инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения);
• профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства).

• в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения - пожилой возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Таблетки следует принимать перед едой, запивая большим количеством жидкости, 1 раз/сут. Ацекардол предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

Профилактика при подозрении острого инфаркта миокарда: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день (первую таблетку необходимо разжевать для более быстрого всасывания).

Профилактика впервые возникшего острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей: 100 мг/сут или 300 мг через день.

До начала лечения препаратом Липофорд больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать в течение всего периода терапии.

Липофорд принимают внутрь, в любое время дня (но в одно и то же время), независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липофорд необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС или с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение содержания холестерина-ЛПНП ниже 3 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общего холестерина ниже 5 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

При первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии (тип IIa и IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг, которую увеличивают после 4 недель терапии в зависимости от реакции больного. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при использовании препарата в суточной дозе 80 мг (однократно).

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

У пациентов с нарушениями функций печени следует соблюдать осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг/неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к АСК.

С осторожностью при:

• подагре, гиперурикемии, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях (в анамнезе);
• нарушении функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью);
• нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин);
• бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии;
• одновременном приеме метотрексата в дозе менее 15 мг/неделю;
• сопутствующей терапии антикоагулянтами;
• II триместр беременности;
• предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая небольшие, например, экстракцию зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

• активные заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе, выраженных нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, боли в животе; язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; перфоративные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ингибирующего действия АСК на агрегацию тромбоцитов, анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардиореспираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны ЦНС: головокружение, снижение слуха, головная боль, шум в ушах.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с классификацей ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, астения, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, рвота, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц ног.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения.

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект развивается даже после применения малых доз препарата и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов.

В высоких дозах АСК (свыше 300 мг/сут) также оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

ТГ и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. развитие смерти от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26%.

Не вызывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит – салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, салициловой кислоты глюкуронид и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче. У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, C_max салициловой кислоты – через 0.3-2 ч.

Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего и жаропонижающего средства). В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови. Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. Время достижения C_max - 1-2 ч. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы - более 98%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию.

T_1/2 - 14 ч. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме.

Применение салицилатов в больших дозах в первые 3 месяца беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепленное небо, пороки сердца). Назначение салицилатов в I триместре беременности противопоказано.

Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска для плода и пользы для матери, предпочтительно в дозах не выше 150 мг/сут и непродолжительно.

В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают ослабление родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко, поэтому в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Применение препарата Липофорд у женщин репродуктивного возраста, возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Липофорд противопоказан к применению при беременности. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. При применении матерями в I триместре ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо, по возможности, полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата Ацекардол следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии препаратом Липофорд необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата Липофорд и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев.

Повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться в основном в первые три месяца применения препарата. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении показателей ACT и АЛТ более чем в 3 раза.

Лечение препаратом Липофорд может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Липофорд может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинной боли. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Следует временно прекратить применение аторвастатина при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение АД, обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов.

Имеются сообщения о развитии атонического фасциита на фоне применения аторвастатина, однако связь с приемом препарата возможна, но до настоящего времени не доказана, этиология не известна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Липофорд на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

АСК при одновременном применении усиливает действие следующих лекарственных средств:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками плазмы; также сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы;
• тромболитических средств и антиагрегантов;
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств (инсулина и производных сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы.

Сочетание АСК с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

При одновременном приеме АСК с алкоголем наблюдается усиление токсического действия алкоголя на центральную нервную систему, повышается риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлинения времени кровотечения.

АСК при одновременном применении ослабляет действие следующих лекарственных средств:

• урикозурических препаратов - бензбромарона (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты);
• ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и соответственно наблюдается ослабление гипотензивного действия);
• диуретиков (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых средств (относящихся к азолам), никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов, ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Липофорд следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) отмечается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина-ЛПНП не меняется).

При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не изменяется.

Клинически значимого взаимодействия не отмечается при одновременном применении с варфарином, циметидином, феназоном.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме (при одновременном применении с эритромицином C_max аторвастатина увеличивается на 40%).

При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20%.

Увеличивает концентрацию (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут) пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон на 30% и этинилэстрадиол на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном применении с колестиполом.

При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменялась.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Передозировка маловероятна вследствие низкого содержания АСК в препарате. Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение (в т.ч. профузное), тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени:

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;
• гиперпирексия (крайне высокая температура тела);
• нарушения дыхания: гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия;
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, снижение АД, угнетение сердечной деятельности;
• нарушения водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушение метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• шум в ушах, глухота;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, симптоматическая терапия. При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений рН между 7.5 и 8. Форсированный щелочной диурез следует проводить, когда концентрация салицилатов в плазме составляет более 500 мг/л (3.6 ммоль/л) у взрослых и 300 мг/л (2.2 ммоль/л) у детей.

Лечение: специфического антидота нет, проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ неэффективен.