Ацекардол и Нефопам

• профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• профилактика ишемического инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения);
• профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства).

Симптоматическое лечение острого болевого синдрома, в том числе послеоперационной боли.

Таблетки следует принимать перед едой, запивая большим количеством жидкости, 1 раз/сут. Ацекардол предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

Профилактика при подозрении острого инфаркта миокарда: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день (первую таблетку необходимо разжевать для более быстрого всасывания).

Профилактика впервые возникшего острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей: 100 мг/сут или 300 мг через день.

Дозу устанавливают индивидуально. Доза должна соответствовать интенсивности болевого синдрома и реакции пациента.

В/м - по 20 мг 3-4 раза/сут.

В/в вводят в виде инфузии. Рекомендуемая доза на одно введение – 20 мг. При необходимости введение повторяют каждые 4 часа. Во время введения нефопама и в течение 15-20 мин после инъекции пациент должен находиться в положении лежа.

Максимальная суточная доза – 120 мг.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг/неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к АСК.

С осторожностью при:

• подагре, гиперурикемии, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях (в анамнезе);
• нарушении функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью);
• нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин);
• бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии;
• одновременном приеме метотрексата в дозе менее 15 мг/неделю;
• сопутствующей терапии антикоагулянтами;
• II триместр беременности;
• предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая небольшие, например, экстракцию зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

Гиперчувствительность к нефопаму; детский возраст до 15 лет (в связи с отсутствием клинических данных); судороги или их наличие в анамнезе, эпилепсия; риск задержки мочи, вызванной заболеваниями уретры и/или предстательной железы; риск развития острой глаукомы; беременность, период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при печеночной недостаточности; при почечной недостаточности (в связи с риском кумуляции и, как следствие, увеличением риска развития нежелательных явлений); у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, так как препарат может вызывать тахикардию; у пациентов пожилого возраста применение нефопама не рекомендуется в связи с его антихолинергическим действием.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, боли в животе; язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; перфоративные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ингибирующего действия АСК на агрегацию тромбоцитов, анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардиореспираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны ЦНС: головокружение, снижение слуха, головная боль, шум в ушах.

Со стороны ЦНС, психики: очень частые - сонливость; частые - головокружение; редкие - судороги, раздражительность, возбуждение, галлюцинации, лекарственная зависимость; частота неизвестна - спутанность сознания, кома.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота, рвота; частые - сухость во рту.

Аллергические реакции: редкие - гиперчувствительность, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

Прочие: очень частые - повышенное потоотделение; частые - тахикардия, задержка мочи; редкие - недомогание.

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект развивается даже после применения малых доз препарата и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов.

В высоких дозах АСК (свыше 300 мг/сут) также оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

Ненаркотическое анальгезирующее средство центрального действия.

In vitro, нефопам ингибировал обратный захват дофамина, норадреналина и серотонина в синаптосомах крыс.

In vivo, у животных нефопам проявил антиноцицептивную активность, путем возможного снижения освобождения глутамата на пресинаптическом уровне и активацию рецепторов N-метил-D-аспартата на постсинаптическом уровне. Нефопам в клинических исследованиях проявил положительный эффект при послеоперационной дрожи. Нефопам не оказывает противовоспалительного или жаропонижающего действия, не угнетает дыхание и не влияет на перистальтику кишечника. Нефопам обладает незначительным м-холиноблокирующим эффектом. Во время исследований наблюдалось временное и умеренное увеличение ЧСС и АД.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит – салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, салициловой кислоты глюкуронид и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче. У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, C_max салициловой кислоты – через 0.3-2 ч.

Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего и жаропонижающего средства). В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови. Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

После введения одной дозы 20 мг в/м, максимальная концентрация в сыворотке наблюдается через 30-60 минут и в среднем составляет 25 нг/мл. T_1/2 составляет в среднем 5 ч. После внутривенного введения дозы 20 мг, T_1/2 в среднем составляет 4 ч. Связывание с белками плазмы составляет 71-76%. Биотрансформация значительна, идентифицированы три основных метаболита: десметилнефопам, нефопам N-оксид, N-глюкуронид нефопама.

Десметилнефопам и нефопам N-оксид не глюкуронизируются в печени, не проявляют анальгезирующей активности в исследованиях на животных.

Выводится в основном почками: 87% введенной дозы присутствует в моче, менее 5% введенной дозы выводится в неизменном виде.

Метаболиты, обнаруженные в моче, составляют 6%, 3% и 36% соответственно от дозы введенной в/в.

Применение салицилатов в больших дозах в первые 3 месяца беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепленное небо, пороки сердца). Назначение салицилатов в I триместре беременности противопоказано.

Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска для плода и пользы для матери, предпочтительно в дозах не выше 150 мг/сут и непродолжительно.

В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают ослабление родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко, поэтому в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

В связи с отсутствием исследований, проведенных у животных, и клинических данных у человека, риск применения препарата не установлен, поэтому нефопам противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо, по возможности, полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата Ацекардол следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении нефопама существует риск возникновения лекарственной зависимости.

Нефопам не относится к наркотическим анальгетикам и антагонистам опиоидов. Таким образом, прекращение лечения наркотическими анальгетиками зависимых от них пациентов, которые уже получают терапию нефопамом, повышает риск развития синдрома отмены.

Соотношение польза/риск при лечении препаратом подлежит постоянной переоценке.

Не следует назначать для лечения хронических болевых синдромов.

Не следует применять одновременно с алкоголем, этанолсодержащими и седативными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций из-за возможного появления сонливости и, как следствие, снижения внимательности.

АСК при одновременном применении усиливает действие следующих лекарственных средств:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками плазмы; также сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы;
• тромболитических средств и антиагрегантов;
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств (инсулина и производных сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы.

Сочетание АСК с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

При одновременном приеме АСК с алкоголем наблюдается усиление токсического действия алкоголя на центральную нервную систему, повышается риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлинения времени кровотечения.

АСК при одновременном применении ослабляет действие следующих лекарственных средств:

• урикозурических препаратов - бензбромарона (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты);
• ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и соответственно наблюдается ослабление гипотензивного действия);
• диуретиков (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

Не рекомендуется одновременное применение с наркотическими средствами (анальгетики, противокашлевые препараты и препараты для заместительной терапии зависимости), нейролептиками, барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками не бензодиазепинового ряда (такие, как мепробамат), снотворными препаратами, седативными антидепрессантами (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), седативными блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов, антигипертензивными препаратами центрального действия, баклофеном, талидамидом и другими седативными средствами, так как это может усилить угнетение ЦНС и привести к снижению внимательности.

Этанол и этанолсодержащие препараты усиливают седативный эффект нефопама.

Передозировка маловероятна вследствие низкого содержания АСК в препарате. Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение (в т.ч. профузное), тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени:

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;
• гиперпирексия (крайне высокая температура тела);
• нарушения дыхания: гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия;
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, снижение АД, угнетение сердечной деятельности;
• нарушения водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушение метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• шум в ушах, глухота;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, симптоматическая терапия. При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений рН между 7.5 и 8. Форсированный щелочной диурез следует проводить, когда концентрация салицилатов в плазме составляет более 500 мг/л (3.6 ммоль/л) у взрослых и 300 мг/л (2.2 ммоль/л) у детей.