Ацекардол и Респикам

• профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• профилактика ишемического инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения);
• профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства).

• врожденный дефицит ингибитора альфа1-протеиназы у больных с клинической картиной панацинозной эмфиземы легких.

Для длительной заместительной терапии только у пациентов с фенотипами PiZZ, PiZ(-) или Pi(-)(-).

Таблетки следует принимать перед едой, запивая большим количеством жидкости, 1 раз/сут. Ацекардол предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

Профилактика при подозрении острого инфаркта миокарда: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день (первую таблетку необходимо разжевать для более быстрого всасывания).

Профилактика впервые возникшего острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска: 100 мг/сут ежедневно или 300 мг через день.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут ежедневно.

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей: 100 мг/сут или 300 мг через день.

Препарат предназначен только для внутривенного введения

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Респикам для длительной заместительной терапии составляет 60 мг на килограмм массы тела 1 раз в неделю внутривенно капельно со скоростью 0,08 мл/кг/мин или быстрее. Длительность инфузии препарата Респикам не должна превышать 30 минут. Соблюдая правила асептики, необходимую дозу препарата набирают в шприц из флакона с помощью специальной иглы с фильтром (поставляется с препаратом). После этого удаляют иглу с фильтром и заменяют ее иглой, предназначенной для инъекций. Затем переносят дозу в соответствующий пластиковый контейнер (пластиковый пакет или флакон). Инфузию препарата производят с использованием системы, предназначенной для внутривенного капельного введения растворов (капельница).

Непосредственно перед введением, парентеральные лекарственные препараты необходимо проверить на предмет наличия посторонних примесей и прозрачность раствора.

Респикам следует применять после того, как температура препарата сравняется с комнатной.

Длительность курса устанавливается врачом.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг/неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к АСК.

С осторожностью при:

• подагре, гиперурикемии, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях (в анамнезе);
• нарушении функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью);
• нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин);
• бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии;
• одновременном приеме метотрексата в дозе менее 15 мг/неделю;
• сопутствующей терапии антикоагулянтами;
• II триместр беременности;
• предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая небольшие, например, экстракцию зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

• селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA) при наличии антител к IgA;
• гиперчувствительность к составным компонентам препарата.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. Применение у детей противопоказано.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, боли в животе; язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; перфоративные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ингибирующего действия АСК на агрегацию тромбоцитов, анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардиореспираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны ЦНС: головокружение, снижение слуха, головная боль, шум в ушах.

Препарат Респикам в дозе 60 мг/кг в неделю хорошо переносится. В ходе исследования не поступало сообщений о серьезных нежелательных явлениях или смертельных исходах. Не было выявлено отклонений от исходного значения основных показателей состояния организма или лабораторных параметров. Не было выявлено изменений от исходного значения показателей на электрокардиограмме (ЭКГ). В течение периода клинического исследования и в течение 6 месяцев после него не обнаружилось изменений вирусологических параметров.

При изучении безопасности лечения Респикамом у 18 больных были выявлены 22 случая побочного действия, их которых только 3 можно рассматривать, как возможно связанные с приемом Респикама (головная боль, эритема и дисгевзия) и один, как вероятно, связанный (гипертермия) с его лечением.

С момента выхода препаратов ингибитора альфа 1-протеиназы на рынок периодически поступали сообщения об иных напоминающих простуду симптомах, реакциях напоминающих аллергию, озноб, появление одышки, сыпи, тахикардии и, редко, снижение артериального давления. Также были зафиксированы редкие случаи кратковременного повышения артериального давления, сопровождающиеся болью в грудной клетке.

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект развивается даже после применения малых доз препарата и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов.

В высоких дозах АСК (свыше 300 мг/сут) также оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

Респикам представляет собой стерильный, готовый к употреблению раствор, содержащий очищенный ингибитор альфа1-протеиназы (другое название - альфа1-антитрипсин (ААТ)).

Респикам изготавливается из плазмы крови здоровых людей с помощью ионообменной хроматографии. С целью предотвращения риска переноса возбудителей инфекционных заболеваний, каждая порция плазмы человека, используемая для производства препарата, проверяется на содержание вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к гепатиту С (анти-ВСГ), поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), а также проводится серологическая реакция на определение возбудителя сифилиса.

Респикам оказывает терапевтический эффект при дефиците ААТ - хроническом наследственном, аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующимся развитием тяжелой, медленно прогрессирующей панацинозной эмфиземы легких, чаще всего наблюдающейся на третьем-четвертом десятилетии жизни. Предполагается, что развитие этого патологического состояния обусловлено дисбалансом между эластазой (ферментом, способным разрушать эластин тканей и продуцируемым преимущественно нейтрофилами, в нижних отделах дыхательных путей) и ААТ - главным ингибитором эластазы. В результате длительного воздействия эластазы разрушается эластин тканей и развивается эмфизема легких. Примерно у 10 % новорожденных с ААТ-дефицитом наблюдается гигантоклеточный гепатит с холестатической желтухой. У взрослых дефицит ААТ может сопровождаться циррозом печени.

Дефицит ААТ является генетической патологией в локусе гена PI, который был найден в хромосоме 14q32.1. Концентрация ААТ в плазме крови, связанная с PI - типом гомозиготного наследования, обычно находится в диапазоне 12-18 % от нормы, а гетерозиготного наследования - составляет примерно 35 % от нормы. Множество исследований эффективности заместительной терапии основывались на поддержании концентрации AAT в плазме крови человека >80 мг/дл. Такая концентрация оказалась достаточной для предотвращения развития эмфиземы легких у таких больных.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит – салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, салициловой кислоты глюкуронид и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче. У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, C_max салициловой кислоты – через 0.3-2 ч.

Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего и жаропонижающего средства). В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови. Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

При инфузии Респикама один раз в неделю в дозе 60 мг/кг массы тела у 21 больного среднее значение концентрации ААГ составило 126 мг/дл (до начала лечения - 30 мг/дл). Многочисленные исследования эффективности заместительной терапии показали, что такая концентрация является достаточной для предотвращения развития эмфиземы легких у больных с врожденным дефицитом ААГ.

В ходе исследования было обнаружено, что в первые часы после инфузии максимальная концентрация в плазме крови составляет 280 мг/дл с быстрым ее снижением в течение первых 2 дней, и постепенным последующим снижением в течение 7 дней. Период полувыведения ингибитора альфа1-протеиназы составил 4,5 дня. В течение 2 лет исследования он не изменялся, что указываег на отсутствие образования антител в ответ на введение AAT.

Применение салицилатов в больших дозах в первые 3 месяца беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепленное небо, пороки сердца). Назначение салицилатов в I триместре беременности противопоказано.

Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска для плода и пользы для матери, предпочтительно в дозах не выше 150 мг/сут и непродолжительно.

В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают ослабление родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко, поэтому в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

На сегодняшний день нет информации, каким образом препарат Респикам влияет на внутриутробное развитие плода или на репродуктивную функцию женского организма.

Неизвестно проникает ли препарат Респикам в грудное молоко. Поэтому ингибитор альфа 1-протеиназы может назначаться врачом при беременности и грудном вскармливании только в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо, по возможности, полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата Ацекардол следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

"Пороговая" концентрация ингибитора альфа 1-протеиназы в плазме крови, призванная обеспечить достаточное антиэластазное действие в легких больных с дефицитом альфа 1-антитрипсина составляет 80 мг/дл (эта величина основана на данных, полученных с помощью стандартного иммунологического анализа содержания ингибитора альфа 1-протеиназы). Несмотря на инактивацию и/или элиминацию вирусных возбудителей в процессе производства препарата Респикам нельзя полностью исключить наличия в нем неизвестного инфекционного агента. У больных, получающих инфузии препаратов крови или плазмы, могут развиться признаки и/или симптомы вирусного заболевания, например гепатита С. Перед назначением препарата врач должен соотнести риск и пользу. Возможно повышение объема плазмы после инфузии Респикама, что следует учитывать у больных с увеличенным объемом циркулирующей жидкости.

Не допускается повторного применения остатков препарата после выполнения инфузии.

Неиспользованные флаконы с препаратом, которые были взяты из холодильника, следует вернуть в холодильник на хранение в течение 6 часов. Если флакон с препаратом оставался при комнатной температуре (25 °С) более 48 часов, препарат считается просроченным и не допускается к дальнейшему использованию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не установлено.

АСК при одновременном применении усиливает действие следующих лекарственных средств:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками плазмы; также сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы;
• тромболитических средств и антиагрегантов;
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств (инсулина и производных сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы.

Сочетание АСК с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

При одновременном приеме АСК с алкоголем наблюдается усиление токсического действия алкоголя на центральную нервную систему, повышается риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлинения времени кровотечения.

АСК при одновременном применении ослабляет действие следующих лекарственных средств:

• урикозурических препаратов - бензбромарона (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты);
• ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и соответственно наблюдается ослабление гипотензивного действия);
• диуретиков (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

Респикам не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Передозировка маловероятна вследствие низкого содержания АСК в препарате. Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение (в т.ч. профузное), тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени:

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;
• гиперпирексия (крайне высокая температура тела);
• нарушения дыхания: гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия;
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, снижение АД, угнетение сердечной деятельности;
• нарушения водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушение метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• шум в ушах, глухота;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, симптоматическая терапия. При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений рН между 7.5 и 8. Форсированный щелочной диурез следует проводить, когда концентрация салицилатов в плазме составляет более 500 мг/л (3.6 ммоль/л) у взрослых и 300 мг/л (2.2 ммоль/л) у детей.

В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.