Фесго и Фтизопирам

Рак молочной железы (РМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в составе комбинированной терапии.

• лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и пиразинамиду (всех форм и локализаций).

Препарат Фтизопирам применяется внутрь после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизопирама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время - через день. Общая курсовая доза Фтизопирама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Повышенная чувствительность к трастузумабу; тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом; больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ<55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; одновременное применение с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

ИБС, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, ФВЛЖ<50%, пожилой возраст.

Фтизопирам противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к изониазиду и пиразинамиду;
• при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• тяжелой коронарной недостаточности;
• циррозе печени;
• острых гепатитах;
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• микседеме;
• бронхиальной астме;
• псориазе;
• гиперурикемии;
• подагре;
• беременности и в период лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Фтизопирам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Инфекционные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование злокачественного новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия; часто - периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД, нарушение сердечного ритма, сердцебиение, трепетание, снижение фракции выброса левого желудочка, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы в легких, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот; редко - пневмонит; частота неизвестна - легочный фиброз, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны молочной железы: часто - мастит.

Прочие: очень часто - астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Аллергические реакции:кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия.

Пиразинамид

Со стороны гепато-билиарной системы: реакции со стороны печени варьируют от бессимптомного нарушения функции печеночных клеток, выявляемого только с помощью лабораторных методов, до тяжелого нарушения функции печени, проявляющегося желтухой. Эти побочные эффекты обычно не возникают при приеме пиразинамида в дозах, не превышающих 25 мг/кг массы тела в сутки; добавление пиразинамида к рифампицину и изониазиду не приводит к увеличению общей частоты токсического поражения печени.

Со стороны пищеварительной системы: могут отмечаться снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, повышение свертывания крови, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, повышение концентрации сывороточного железа. Может развиваться подагрический артрит.

Противоопухолевое средство. Рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Эти антитела принадлежат к подклассу IgG1, и представляют собой шесть мышиных определяющих комплементарность участков, пересаженных в полностью человеческую основу иммуноглобулина (константные участки легких и тяжелых цепей) без утраты специфической реактивности.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что применение трастузумаба по показаниям в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с доцетакселом и паклитакселом увеличивает выживаемость больных.

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид, производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью. Его действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим, в зависимости от концентрации препарата и чувствительности микроорганизмов.

У больных с метастазирующим раком молочной железы при введении трастузумаба в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз/нед. фармакокинетика имела дозозависимый характер. С возрастанием дозы средние T_1/2 увеличивались, а клиренс уменьшался.

Между 16-й и 32-й неделями достигались C_ss трастузумаба в сыворотке, при этом средняя C_ss^min и C_ss^max составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.

В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T_1/2 равнялся 5.8 сут (диапазон 1-32 сут).

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида C_max в плазме отмечаются через 1-2 ч. Т_1/2 составляет 0.5-1.6 ч ("быстрые ацетиляторы") или 2-5 ч ("медленные"). При нарушении функции печени Т_1/2 изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы - до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование - это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% у "быстрых ацетиляторов" и до 27% у "медленных ацетиляторов". При выраженной почечной недостаточности у "медленных ацетиляторов" возможна кумуляция препарата.

Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма. Его концентрации в спинномозговой жидкости составляют 87-100 % от плазменных концентраций. После однократного приема внутрь C_max пиразинамида отмечаются через 1-2 ч, пиразиноевой кислоты - через 4-5 ч.

Связь пиразинамида с белками плазмы составляет 10-20%, пиразиноевой кислоты - 31%.

Подвергается биотрансформации в печени, где под воздействием микросомальных ферментов вначале гидролизуется до пиразиноевой кислоты (которая является активным метаболитом), а затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Т_1/2 пиразинамида - около 9.5 ч, пиразиноевой кислоты - около 12 ч. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 26 ч и 22 ч соответственно. Препарат выводится преимущественно с мочой в течение 72 ч: около 3% - в виде неизмененного препарата, 33% - в виде пиразиноевой кислоты и 36% - в виде других метаболитов.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Лечение трастузумабом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо вводить средство только при условии наличия доступа к набору для оказания экстренной помощи.

Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, ФВЛЖ<55%.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить ожидаемую пользу и потенциальный риск от его применения. В период применения трастузумаба следует мониторировать функцию сердца.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от приема алкоголя.

При длительной терапии, а также у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пиразинамида пациентам с гипопластической анемией следует учитывать влияние препарата на время свертывания крови.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ и ACT в плазме и ежемесячно оценивать функцию печени. Изониазид следует отменять только в тех случаях, если уровни трансаминаз более чем в 3 раза превышают ВГН, поскольку нередко отмечается бессимптомное преходящее повышение уровня печеночных ферментов, которое не требует прекращения приема препарата. При развитии острого или хронического гепатита изониазид необходимо отменить, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая невропатия), что влияет на способность к управлению автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Паклитаксел повышает концентрацию в плазме и эффект трастузумаба.

Изониазид

Изониазид замедляет метаболизм некоторых лекарственных препаратов, включая фенитоин, карбамазепин, вальпроат. При одновременном назначении с изониазидом дозы указанных препаратов рекомендуется снижать.

Следует избегать одновременного применения изониазида и дисульфирама, так как это может приводить к психическим расстройствам. Механизм этого взаимодействия не установлен.

Изониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, снижает концентрацию в крови кетоконазола и циклоспорина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, витамина В₁; усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама, усиливает экскрецию витамина В₁; снижает содержание ионов цинка в крови, увеличивает их экскрецию.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Пиразинамид

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон. В подобных случаях может потребоваться увеличение дозы противоподагрических средств.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность циклоспорина могут снижаться.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.