Ацеклагин и Зофран

• купирование воспаления и болевого синдрома при люмбаго, зубной боли, плечелопаточном периартрите, ревматическом поражении мягких тканей;
• для симптоматического лечения ревматоидного артрита, остеоартроза и анкилозирующего спондилита;

Симптоматическая терапия, уменьшение боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

• дисменорея.

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных проведением цитостатической химио- или радиотерапии;
• предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 200 мг при однократном приеме (1 таб./сут).

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и/или радиотерапией

Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии.

Взрослые

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат вводят в дозе 8 мг в/в (медленно) или в/м непосредственно перед началом химио- или радиотерапии.

Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию, например, цисплатин в высоких дозах, Зофран можно назначать в виде однократной в/в или в/м инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед проведением химиотерапии. Зофран в дозе от 8 мг до 32 мг необходимо вводить только путем в/в инфузии после растворения препарата в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в другом совместимом инфузионном растворе в течение 15 мин и более. Другой способ заключается во введении Зофрана в дозе 8 мг медленно в/в или в/м непосредственно перед химиотерапией с последующим назначением двух инъекций препарата в/в или в/м в дозе 8 мг с интервалом 2-4 ч или использовании постоянной инфузии препарата со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч.

В случае проведения высокоэметогенной противоопухолевой терапии эффективность Зофрана может быть усилена дополнительным однократным в/в введением дексаметазона натрия фосфата в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Пероральные или ректальные лекарственные формы Зофрана рекомендованы для предотвращения отсроченной или продолжающейся рвоты по истечении первых суток после проведения химиотерапии.

Дети и подростки в возрасте от 6 мес до 17 лет

Детям с площадью поверхности тела менее 0.6 м² начальную дозу 5 мг/м² вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 2 мг (в форме сиропа) через 12 ч. В течение 5 дней после курса лечения терапию продолжают, принимая Зофран внутрь в дозе 2 мг 2 раза/сут.

Детям с площадью поверхности тела 0.6-1.2 м² Зофран вводят в/в однократно в дозе 5 мг/м² непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.

Детям с площадью поверхности тела более 1.2 м² начальную дозу 8 мг вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 8 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 8 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.

В качестве альтернативы детям в возрасте 6 мес и старше Зофран вводят в/в однократно в дозе 0.15 мг/кг (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии. Эту дозу можно вводить повторно каждые 4 ч, всего не более трех доз в общей сложности. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Дозы не должны превышать рекомендованные для взрослых.

Другие категории пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы Зофрана не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы Зофрана не требуется.

При нарушениях функции печени клиренс ондансетрона существенно снижен, T_1/2 увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.

У пациентов с замедленным метаболизмом спартеина и дебризохина T_1/2 ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Тошнота и рвота в послеоперационном периоде

Взрослые

Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется однократная в/м или медленная в/в инъекция Зофрана в дозе 4 мг во время вводного наркоза.

Для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде Зофран вводят однократно в дозе 4 мг в/м или медленно в/в.

Дети и подростки в возрасте от 1 мес до 17 лет

Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у детей, подвергающихся оперативному вмешательству под общей анестезией, Зофран можно назначать в дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции до, во время или после вводного наркоза или после операции.

Для купирования тошноты и рвоты, развившейся в послеоперационном периоде, рекомендуется медленная в/в инъекция Зофрана в дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг).

Другие категории пациентов

Имеется ограниченный опыт применения Зофрана для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов пожилого возраста, хотя Зофран хорошо переносится пациентами старше 65 лет, получающими химиотерапию.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы Зофрана не требуется.

При нарушениях функции печени клиренс ондансетрона существенно снижен, T_1/2 увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина T_1/2 ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Правила приготовления растворов и использования препарата

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 10% раствор маннитола, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида, 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

• повышенная чувствительность к ацеклофенаку или вспомогательным компонентам препарата;
• бронхоспазм, ринит или крапивница после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой оболочки полости носа, бронхиальная астма);
• эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. язвенный колит, болезнь Крона);
• желудочно-кишечное кровотечение или подозрение на него;
• тяжелая сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации NYHA), ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или артерий головного мозга;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая печеночная недостаточность или заболевания печени в активной стадии;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• нарушения кроветворения и коагуляции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: заболевания печени, почек и ЖКТ в анамнезе, бронхиальная астма, артериальная гипертензия, снижение ОЦК (в т.ч. после обширных оперативных вмешательств), ИБС, хроническая почечная, печеночная и сердечная недостаточность, КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, тяжелые соматические заболевания, длительное применение НПВП, курение, алкоголизм, пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

Ниже представлены нежелательные явления, информация о которых была получена в клинических исследованиях и в ходе постмаркетингового наблюдения.

Частота развития нежелательных явлений классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия; очень редко - угнетение функции костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, включая шок, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гиперкалиемия, увеличение массы тела.

Со стороны психики: очень редко - депрессия, необычные (нетипичные) сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - парестезия, тремор, сонливость, головная боль, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии; очень редко - учащенное сердцебиение, гиперемия кожи, "приливы" (кратковременное ощущение жара, сопровождающееся потливостью), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка; очень редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боль в животе, тошнота, диарея; нечасто - метеоризм, гастрит, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко - мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, геморрагическая диарея, геморрагии слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - стоматит, рвота кровью, прободение кишечника, ухудшение течения болезни Крона и язвенного колита, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - повреждение печени (включая гепатит), повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - зуд, сыпь, дерматит, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - пурпура, экзема, тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). В отдельных случаях наблюдались серьезные кожные инфекции и инфекции мягких тканей при приеме НПВП во время заболевания ветряной оспой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - нефротический синдром, почечная недостаточность.

Прочие: очень редко - отек, повышенная утомляемость, спазмы мышц нижних конечностей.

Если пациент отметил ухудшение какого-либо из перечисленных нежелательных явлений или возникновение нежелательного явления, не указанного в этой инструкции, ему следует связаться с лечащим врачом.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного типа, в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; иногда - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз /судорога взора/ и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко - головокружение во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом, во время в/в введения; очень редко - транзиторная слепота, главным образом, во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; часто - чувство жара или приливы; очень редко - транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QT, преимущественно, при в/в введении.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; иногда - бессимптомное повышение печеночных проб (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Местные реакции: часто - местные реакции в месте в/в введения.

Прочие: иногда - икота.

Ацеклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием. Угнетает синтез простагландинов и, таким образом, влияет на патогенез воспаления, возникновения боли и лихорадки. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие ацеклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние пациента.

Противорвотный препарат, селективный антагонист серотониновых 5НТ₃-рецепторов.

Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5НТ₃-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании химиотерапевтических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5НТ₃-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema), и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, действие ондансетрона по подавлению тошноты и рвоты, спровоцированных цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5HТ₃-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в ЦНС.

Механизм действия препарата при купировании послеоперационной тошноты и рвоты неясен, вероятно, он аналогичен таковому при купировании химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Всасывание

После приема внутрь ацеклофенак быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1.25-3 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его степень.

Распределение

Ацеклофенак в высокой степени связывается с белками плазмы (>99.7%). Ацеклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 60% от уровня его концентрации в плазме крови. V_d составляет 30 л.

Метаболизм

Считается, что ацеклофенак метаболизируется изоферментом CYP2C9 с образованием метаболита 4-ОН-ацеклофенака. Диклофенак и 4-ОН-диклофенак входят в число многочисленных метаболитов ацеклофенака.

Выведение

Средний Т_1/2 при приеме таблеток с модифицированным высвобождением составляет около 5 ч. Клиренс составляет 5 л/ч. Приблизительно 2/3 принятой дозы выводится почками, в основном, в виде конъюгированных гидроксиметаболитов. Только 1% дозы после приема внутрь выводится в неизменном виде.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

Всасывание

Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при в/м и в/в введении.

Распределение

Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70-76%). Распределение ондансетрона сходно при в/м и в/в введении у взрослых. V_d в состоянии равновесия составляет около 140 л.

Метаболизм

Ондансетрон метаболизируется, главным образом, в печени при участии нескольких ферментов. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. T_1/2 ондансетрона как после в/м, так и после в/в введения составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и V_d (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.

В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 мес (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0.1 мг/кг либо 0.2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 мес, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T_1/2 в группе пациентов в возрасте 1-4 м в среднем составлял 6.7 ч; в возрастных группах 5-24 мес и 3-12 лет - 2.9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким V_d у пациентов в возрасте от 1 до 4 мес.

В исследовании у детей в возрасте 3-12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и V_d ондансетрона после однократного в/в введения в дозе 2 мг (от 3 до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и V_d в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 мес, которым в/в вводился ондансетрон в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 мес после хирургических вмешательств, которым вводился ондансетрон в однократной дозе 0.1 мг/кг или 0.2 мг/кг. На основании фармакокинетических параметров у данной группы для пациентов в возрасте от 1 до 48 мес введение ондансетрона в/в в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз должно привести к достижению системной экспозиции (AUC), сопоставимой с той, которая наблюдается при применении препарата в тех же дозах у детей в возрасте от 5 до 24 мес при хирургических вмешательствах, а также в предыдущих исследованиях у детей с онкологическими заболеваниями (в возрасте от 4 до 18 лет) и при хирургическом вмешательстве (в возрасте от 3 до 12 лет).

Исследования, проведенные у пациентов пожилого возраста, показали слабое, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение T_1/2 ондансетрона.

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) при в/в введении ондансетрона снижены как системный клиренс, так и V_d ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение его T_1/2 (до 5.4 ч). Фармакокинетика ондансетрона при его в/в введении оставалась практически неизменной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением T_1/2 до 15-32 ч.

Беременность

Применение препарата Ацеклагин противопоказано при беременности. Информация о применении ацеклофенака при беременности отсутствует. Угнетение синтеза простагландинов может неблагоприятно влиять на течение беременности и/или развитие эмбриона/плода.

В течение III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов:

• обладая сердечно-легочной токсичностью, могут вызывать преждевременное закрытие боталлова протока с развитием легочной гипертензии;
• могут вызывать нарушение функции почек плода, которое может прогрессировать до почечной недостаточности в сочетании с многоводием.

На поздних сроках беременности:

• препарат может влиять на продолжительность кровотечения из-за антиагрегантного эффекта, который может развиться даже после применения в очень низких дозах;
• препарат может подавлять сокращения матки, приводя к задержке родов или затяжным родам.

Период грудного вскармливания

Препарат не следует принимать во время кормления грудью. Данные о выделении ацеклофенака с женским молоком отсутствуют. В доклинических исследованиях при введении радиоактивного ¹⁴С-ацеклофенака заметного переноса радиоактивности в молоко не наблюдалось.

Фертильность

НПВП могут влиять на фертильность и не рекомендуются к применению женщинами, планирующими беременность.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Следует избегать одновременного приема препарата Ацеклагин и других НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Нежелательные явления могут быть минимизированы путем применения минимальной эффективной дозы и уменьшения продолжительности лечения, необходимого для контроля симптомов.

Влияние на ЖКТ

Кровотечение, язва или прободение ЖКТ с летальным исходом наблюдались при приеме любых НПВП в любой период лечения, как при наличии соответствующих симптомов и наличии серьезных заболеваний ЖКТ в анамнезе (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит), так и без них. Риск кровотечения, образования язвы и прободения ЖКТ возрастает с увеличением дозы НПВП у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно если она сопровождалась кровотечением или прободением, а также у пожилых пациентов. Этим пациентам следует принимать минимальную эффективную дозу препарата. Следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии с применением препаратов-протекторов (например, мизопростол или ингибиторы протоновой помпы). Такое лечение необходимо пациентам, которые принимают аспирин в низких дозах или другие препараты, которые негативно влияют на состояние ЖКТ.

Пациенты с заболеваниями ЖКТ, в т.ч. пожилые, должны сообщать о любых необычных симптомах, связанных с ЖКТ (особенно кровотечение), в т.ч. при первом приеме препарата. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут повысить риск возникновения кровотечения или язвы, такие как системные ГКС, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота).

При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, принимающих препарат Ацеклагин , лечение следует отменить.

Случаи развития медикаментозного панкреатита являются редкостью. Тем не менее, о случаях развития панкреатита сообщалось в связи с приемом НПВП.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и ЦНС

Пациенты с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени нуждаются в соответствующем наблюдении, т.к. с приемом НПВП ассоциированы задержка жидкости в организме и отеки. Ацеклофенак структурно близок к диклофенаку, обладает сходным метаболизмом. В отношении диклофенака имеются данные, указывающие на повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт, в частности, при долговременном лечении высокими дозами). Также существует повышенный риск развития острого коронарного синдрома, связанного с приемом ацеклофенака. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (I ФК по классификации NYHA) и пациенты с факторами риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение) должны начинать лечение ацеклофенаком только после взвешенного решения врача. Риск со стороны сердечно-сосудистой системы может зависеть от дозы и продолжительности лечения, поэтому препарат следует назначать в минимальной эффективной дозе и на максимально короткий период времени.

Влияние на печень и почки

Прием НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов и острую почечную недостаточность. Важность простагландинов для обеспечения почечного кровотока следует учитывать при приеме препарата Ацеклагин у пациентов с нарушением функции сердца, почек или печени, у пациентов, получающих диуретики, или у пациентов после хирургического вмешательства, а также у пожилых пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ацеклагин у пациентов с нарушениями функции печени и почек легкой или умеренной степени тяжести, а также у пациентов с другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости в организме. У таких пациентов применение НПВП может привести к нарушению функции почек и к задержке жидкости. У пациентов, принимающих диуретики, лиц с повышенным риском гиповолемии также следует соблюдать осторожность при приеме препарата Ацеклагин . Необходимо применение минимальной эффективной дозы и регулярный врачебный контроль функции почек. Нежелательные явления со стороны почек обычно разрешаются после прекращения приема ацеклофенака. Прием препарата Ацеклагин следует прекратить, если изменения показателей функции печени сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки или симптомы заболеваний печени, либо возникают другие проявления (эозинофилия, кожная сыпь). Гепатит может развиться без продромальных симптомов.

Применение НПВП у пациентов с печеночной порфирией может спровоцировать приступ.

Гиперчувствительность и кожные реакции

Как и другие НПВП, ацеклофенак может вызывать аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, даже если ацеклофенак принимается впервые. Тяжелые кожные реакции (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, после приема НПВП наблюдались очень редко. Самый высокий риск возникновения этих реакций у пациентов наблюдается в начале приема ацеклофенака, также развитие данных нежелательных реакций наблюдается в течение первого месяца приема ацеклофенак. При возникновении кожной сыпи, повреждений слизистой оболочки полости рта или других признаков гиперчувствительности следует прекратить прием препарата Ацеклагин .

В отдельных случаях при ветряной оспе могут возникнуть инфекции кожи и мягких тканей. В настоящее время нельзя исключать роль НПВП в ухудшении течения этих инфекций. Поэтому следует избегать приема препарата Ацеклагин при ветряной оспе.

Гематологические нарушения

Ацеклофенак может вызывать обратимое угнетение агрегации тромбоцитов.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Ацеклагин у пациентов с бронхиальной астмой (в т.ч. в анамнезе), т.к. прием НПВП может спровоцировать развитие внезапного бронхоспазма у таких пациентов.

Пожилые пациенты

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Ацеклагин у пожилых пациентов, т.к. у них чаще возникают побочные явления (особенно кровотечение и прободение ЖКТ) при приеме НПВП. Осложнения могут привести к летальному исходу. Также пожилые пациенты чаще страдают заболеваниями почек, печени или сердечно-сосудистой системы.

Длительное применение

Все пациенты, получающие длительное лечение НПВП, должны находиться под тщательным наблюдением (например, общий анализ крови, функциональные печеночные и почечные тесты).

Вследствие антипростагландиновых свойств НПВП, рекомендуется соблюдать осторожность женщинам, принимающим мифепристон, т.к. при совместном применении с НПВП теоретически может произойти снижение эффективности препарата. Клиническая значимость неизвестна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

За исключением одновременного применения с варфарином исследований лекарственного взаимодействия не проводилось.

Ацеклофенак метаболизируется при помощи изофермента CYP2C9; данные in vitro показывают, что ацеклофенак может быть ингибитором этого фермента. Таким образом, риск фармакокинетического взаимодействия возможен при одновременном приеме с фенитоином, циметидином, толбутамидом, фенилбутазоном, амиодароном, миконазолом и сульфафеназолом. Как и в случае с другими НПВП, увеличивается риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, которые выводятся из организма путем активной почечной секреции, такими как метотрексат и препараты лития. Ацеклофенак практически полностью связывается с альбумином плазмы крови и, следовательно, есть возможность взаимодействия по типу вытеснения с другими препаратами, связывающимися с белками.

Ниже приведена класс-специфичная информация для НПВП.

Метотрексат. НПВП ингибируют канальцевую секрецию метотрексата; более того, может наблюдаться небольшое метаболическое взаимодействие, что приводит к уменьшению клиренса метотрексата. Поэтому при применении метотрексата в высоких дозах следует избегать назначения НПВП.

Препараты лития и дигоксин. Некоторые НПВП ингибируют почечный клиренс лития и дигоксина, что приводит к увеличению концентрации в сыворотке крови обоих веществ. Следует избегать совместного применения, если не проводится частый контроль концентраций лития и дигоксина.

Антикоагулянты. НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и повреждают слизистую оболочку ЖКТ, что может привести к усилению действия антикоагулянтов и увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема антикоагулянтов. Следует избегать совместного применения ацеклофенака и пероральных антикоагулянтов кумариновой группы, тиклопидина и тромболитиков, если не проводится тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Антиагрегантные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) при совместном применении с НПВП могут увеличивать риск желудочно-кишечного кровотечения.

Циклоспорин, такролимус. При одновременном приеме НПВП с циклоспорином или такролимусом следует учитывать риск повышенной нефротоксичности из-за снижения образования почечного простациклина. Поэтому при одновременном приеме следует тщательно контролировать показатели функции почек.

Другие НПВП. При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты или других НПВП может увеличиться частота возникновения побочных явлений, поэтому следует соблюдать осторожность.

ГКС. Возрастает риск возникновения язвы или желудочно-кишечного кровотечения.

Диуретики. Ацеклофенак, как и другие НПВП, может ингибировать активность диуретиков, уменьшать диуретический эффект фуросемида и буметанида и антигипертензивный эффект тиазидов. Одновременный прием с калийсберегающими диуретиками может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками необходим контроль калия в сыворотке крови. Ацеклофенак не влиял на контроль АД при совместном применении с бендрофлуазидом, хотя нельзя исключить взаимодействия с другими диуретиками.

Гипотензивные препараты. НПВП могут также уменьшать эффект гипотензивных препаратов. Совместный прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к нарушению функции почек. Риск возникновения острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер, может возрастать у некоторых пациентов с нарушениями функции почек, например, у пожилых или при обезвоживании. Поэтому при совместном применении с НПВП следует соблюдать осторожность. Пациенты должны потреблять необходимое количество жидкости и находиться под соответствующим наблюдением (контроль функции почек в начале совместного применения и периодически в ходе лечения).

Гипогликемические средства. Клинические исследования показывают, что диклофенак может применяться совместно с пероральными гипогликемическими средствами без влияния на их клинический эффект. Однако имеются отдельные сообщения о гипогликемических и гипергликемических эффектах препарата. Таким образом, при приеме ацеклофенака следует провести коррекцию доз препаратов, которые могут вызвать гипогликемию.

Зидовудин. При одновременном приеме НПВП и зидовудина возрастает риск гематологической токсичности. Имеются данные об увеличении риска возникновения гемартрозов и гематом у ВИЧ-положительных (вирус иммунодефицита человека) пациентов с гемофилией, получающих зидовудин и ибупрофен.

Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ним.

По данным специальных исследований установлено, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется несколькими изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2). В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.

У больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансентрона в крови была пониженной.

Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

Фармацевтическое взаимодействие

Зофран в концентрации 16 мкг/мл и 160 мкг/мл (что соответствует 8 мг/500 мл и 8 мг/50 мл соответственно) фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• цисплатин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации 5-фторурацила могут вызвать выпадение Зофрана в осадок);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл) в течение 10-60 мин;
• этопозид (в концентрации 0.144-025 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе 0.1-1 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон (возможно в/в введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин). Лекарственные средства можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, Зофрана - от 8 мкг до 1 мг/мл.

Нет данных о передозировке ацеклофенака у человека.

Возможные симптомы: тошнота, рвота, боль в области желудка, головокружение, головная боль, явления гипервентиляции с повышенной судорожной готовностью.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия; форсированный диурез, гемодиализ недостаточно эффективен.

В настоящее время мало данных о передозировке ондансетрона.

Симптомы: в большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с побочными реакциями, возникающими при приеме препарата Зофран в рекомендованных дозах.

Лечение: специфического антидота для Зофрана нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.