Фирмаста НД 300 и Эксанта

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Внутрь 1 раз/сут.

Применяют при недостаточной эффективности ирбесартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.

Начальная доза комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид составляет 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 300 мг/25 мг 1 раз/сут.

Лечение следует начинать только после завершения операции. Сначала вводят п/к раствор для иньекций - Эксанта СК в дозе 3 мг/0.3 мл (мелагатран), затем назначают Эксанту в таблетках по 24 мг (ксимелагатран).

Раствор для п/к инъекций

Первая инъекция Эксанты СК в дозе 3 мг/0.3 мл должна быть введена п/к не ранее 4 ч и не позднее 8 ч от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу следует вводить два раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Таблетки

Прием Эксанты в дозе 24 мг по 1 таб. 2 раза/сут может заменить инъекции мелагатрана уже на следующий день после операции. Таблетки можно принимать вместе с пищей и натощак.

Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 8-11 дней. Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием препаратов, для которых существует опыт длительной профилактики

Особые группы пациентов

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В настоящее время существует ограниченный клинический опыт применения Эксанты в рекомендуемых дозах у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

В настоящее время опыт применения Эксанты в рекомендуемой дозе у пациентов старше 75 лет ограничен. Согласно имеющимся кинетическим данным, данной группе пациентов следует принимать Эксанту с осторожностью и под наблюдением специалистов.

Эксанта противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. АЛТ необходимо определять до начала операции.

Опыт применения препарата пациентами с массой тела менее 50 кг в настоящий момент ограничен.

Имеющиеся клинические данные по применению Эксанты у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/мг ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов младше 18 лет не были изучены, в связи с этим препарат не рекомендуется принимать детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между Эксантой и другими антикоагулянтамн гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Пациенты, получающие гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана

Лечение Эксантой СК в виде п/к инъекций и последующий прием таблеток Эксанты можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/ НМГ, первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 ч после приема последней дозы Эксанты.

Антагонисты витамина К (ВКА)

• пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, эти пациенты должны переводиться на другие антагонисты, если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами до операции.
• Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана /ксимелагатрана: ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К после использования Эксанты СК пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии антагонистами витамина К и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное поддержание MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин); анурия; одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к активным веществам; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии дикретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия; одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков); одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена; аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы).

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения, сопровождающиеся клиническими проявлениями;
• кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врожденными или приобретенными нарушениями коагуляции;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печеночная недостаточность, а также превышение верхней границы нормы АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению);
• повышенная чувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану или любому другому компоненту препарата.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Неблагоприятные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение мелагатран/ксимелагатран в исследовании METHRO III (1406 участников), с частотой более 2% для случаев, не связанных с кровотечением, и независимо от наличия причинной связи с приемом препарата, представлены в таблице.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Безопасность мелагатрана с последующим приемом ксимелагатана, при дозировке эквивалентной рекомендуемой, изучалась у 4208 пациентов после больших плановых ортопедических операций на нижних конечностях при длительности лечения до 11 дней. При этом в случае начала применения препарата до операции частота кровотечений была выше, чем при начале лечения после операции. Частота других неблагоприятных явлений, не связанных с кровотечением, была сопоставимой.

При длительном приеме ксимелагатрана (более 2-х месяцев) чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяцев после окончания приема препарата.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация активных веществ обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для проявления фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект развивается в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект комбинации проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта данной комбинации в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан+гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт. ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч.

Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Мелагатран - мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин - это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.

Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана. При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата, стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и время частичной активации тромбопластина (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции.

В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).

Введение мелагатрана в дозе 3 мг /0.3 мл в виде п/к инъекций начинали не ранее, чем через 4 ч после окончания операции и продолжали в течение 1-2 дней 2 раза/сут; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг 2 раза/сут) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг 1 раз/сут в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.

Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8-10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.

При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 ч после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 ч) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5.7% (95% ДИ 4.3-7.1%) против 6.2% у эноксапарина (95% ДИ 4.3-7.7%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Общий риск тромбоэмболии в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31% (95% ДИ 28.3-33.7%) против 27.3% в группе эноксапарина (95% ДИ 24.6-29.9%), различие статистически недостоверно (р=0.052).

Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1.8% и 2.2%, соответственно).

Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4.1%; 95% ДИ 0.8-7.5%) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно.

Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1.4% (95% ДИ 0.88-2.2%), против 1.7% при применении эноксапарина (95% ДИ 1.05-2.47%). Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33.3%; 95% ДИ 30.8-35.8% ), чем в группе эноксапарина (39.3%; 95% ДИ 36.7-41.9%).

При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5.6% (611 пациентов, 95% ДИ 3.88-7.69%), общий риск возникновения тромбоэмболии составил 27.2.% (613 пациентов, 95% ДИ 23.8-31%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1.6%; 95% ДИ 0.83-2.78%) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 ч после окончания операции (1.23%; 95% ДИ 0.53-2.41%). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4-8 ч после завершения операции (31.8%; 95% ДИ 28.5-35.2), чем при введении первой дозы позднее 8 ч после операции (35%; 95% ДИ 31.4-38.8). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Ирбесартан

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max гидрохлоротиазида в плазме достигается через 1-2.5 ч. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь он подвергается биотрансформации с образованием активного вещества мелагатрана.

Абсорбция

После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и биотрансформируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления ксимелагатрана в мелагатран не идентифицирован, вместе с тем установлено, что в восстановлении не участвует изоэнзим CYP450.

C_max мелагатрана в плазме достигается примерно через 2 ч после приема.

Биодоступность мелагатрана после приема внутрь составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи вызывает задержку абсорбции ксимелагатрана примерно на 1 ч. Равновесная концентрация мелагатрана в плазме достигается в течение 24 ч.

Распределение

T_1/2 мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после подкожной инъекции мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) распределения мелагатрана (около 30-40 л)

Предполагается, что более липофильный ксимелагатран распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит биопревращение ксимелагатрана в мелагатран, что приводит к большему объему распределения мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (меньше 15%), поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем вытеснения из связи с белками маловероятны.

Метаболизм и выведение

Ксимелагатран быстро биотрансформируется в мелагатран - главную активную форму препарата в плазме. Образуются также два промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибиторную активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая; они быстро конвертируются в мелагатран. Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшей биотрансформации и, в основном, выделяется в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. Экспозиция мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана является воспроизводимой и коррелирует с функцией почек.

Прием алкоголя не влияет на фармакокинетические свойства ксимелагатрана. Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Особые группы пациентов

Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с почечной недостаточностью выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%).

Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция ксимелагатрана (AUC) при пероральном применении увеличивается почти в 6 раз (при п/к инъекции мелагатрана в 4 раза, а T_1/2 препарата увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) показали увеличение значений AUC на 50%-60% и увеличение C_max в плазме мелагатрана более, чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами.

Кинетика мелагатрана после нескольких приемов препарата оценивалась в ходе популяционных исследований у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

Выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана 12 пациентами с умеренным нарушением функции печени по сравнению с 12 пациентами контрольной группы после коррекции по клиренсу креатинина.

Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

После корректировки по весу, не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от пола.

Не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от этнической принадлежности.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия для людей не известен.

Эксанту не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении Эксанты рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

При применении данной комбинации чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемию и/или гипонатриемия следует скорректировать до начала применения данной комбинации.

У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, что связано с присутствием гидрохлоротиазида. При применении у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременное применение ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, из-за наличия в комбинации ирбесартана, может иметь место гиперкалиемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с данной комбинацией. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, а также возможна манифестация латентного сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его применением. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая данную комбинацию.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Применение данной комбинации при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, влияющие на РААС.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности на фоне применения данной комбинации следует соблюдать осторожность.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции наблюдалась более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Также наблюдалась негативная тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен при приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции. Однако клиническая значимость этих данных не известна.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не были изучены.

Уровень АЛТ необходимо определить до начала операции.

В связи с риском развития кровотечения не следует принимать совместно с Эксантой СК следующие препараты:

• АВК;
• нефракционированный гепарин и его производные;
• НМГ;
• фондапаринукс;
• дезирудин;
• тромболитики;
• антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa;
• клопидогрел;
• тиклопидин;
• АСК в дозе более 500 мг/сут;
• дипиридамол;
• сульфинпиразон.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контролирование признаков кровотечения и/или анемии) и измерение уровня гемоглобина во время операции, после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в следующих ситуациях, приводящих к увеличению риска кровотечения:

• заболевания, связанные с увеличением риска кровотечения: такие как врожденное или приобретенное нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, а также проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции;
• АСК в качестве антиагрегантного средства (в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью. В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под строгим контролем;
• возможно увеличение риска развития кровотечения при совместном применении ксимелагатрана и эритромицина;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность

Мелагатран, в основном, выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек при применении мелагатрана подвержены повышенному риску развития кровотечения.

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе пациентами с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Таким пациентам Эксанту следует применять с осторожностью, при тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек в течение всего периода лечения.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования Эксанты у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста возможна замедленная элиминация и увеличение экспозиции мелагатрана, особенно в послеоперационный период. На основании имеющихся фармакокинетических данных назначать Эксанту пациентам старше 75 лет следует с осторожностью.

Тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек рекомендуются на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе дополнительного фактора риска развития кровотечения.

Низкий вес

Данные по применению Эксанты пациентами с массой тела менее 50 кг ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной группе пациентов в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Эпидуральная или спинальная анестезия/спинномозговая пункция

При применении подкожно Эксанты СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления эпидуралыгой либо спинномозговой гематомы, которая может повлечь за собой продолжительный или постоянный паралич.

Такое развитие событий является редким, но его риск может быть выше при применении в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера, либо при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз.

Риск также может увеличиваться при травматичной или повторной пункции.

Если были введены постоянные катетеры, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы Эксанты.

Следующую дозу Эксанты следует применять не ранее чем через 1- 2 ч после удаления постоянного катетера.

У пациентов необходимо проводить частую оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния Эксанты на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное с ирбесартаном применение гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта ингибиторов рецепторов ангиотензина II.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами или наркотическими средствами может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении данной комбинации и противоподагрических средств может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при применении гидрохлоротиазида.

При совместном применении с сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных гидрохлоротиазидом, возрастает опасность развития аритмий.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол (колестирамин, колестипол) снижается. Следует разделять по времени прием данной комбинации и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития, что повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с солями лития; рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП) могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данной комбинации, может потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед общей анестезией, в результате чего может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с применением гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед общей анестезией следует применять в уменьшенных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за 1 неделю до хирургического вмешательства.

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ увеличивается риск развития гипокалиемии.

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с антихолинергическими лекарственными средствами (например, с атропином, бипериденом) повышается биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение почками цитотоксических средств (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

При одновременном применении Эксанты и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения.

Нельзя назначать совместно с Эксантой следующие препараты: ВКА, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецептора GPIIb/IHa, клопидогрел, тиклопидин, АСК (в дозе более 500 мг/сут), дипиридамол, сульфинпиразон.

Аспирин (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой.В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств. Эти результаты получили подтверждение в исследованиях in vivo, проведенных на здоровых добровольцах, которые показали отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и следующими препаратами: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

При одновременном приеме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений. Механизм такого взаимодействия может включать в себя ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp).

Поэтому существует вероятность фармакокинетических взаимодействий: с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана.

Антидот для Эксанты неизвестен.

Предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения.

В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения. Поскольку мелагатран выводится почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. T_1/2 мелагатрана после перорального применения короткий (4-5 ч). На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ. Эффективен диализ.

При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться соответствующее лечение: оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов.