Адеметионин и Вицеф

Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, в т.ч.: жировая дистрофия печени; хронический гепатит; токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); хронический бескаменный холецистит; холангит; цирроз печени; энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (включая алкогольную).

Внутрипеченочный холестаз у беременных.

Симптомы депрессии.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• тяжелые инфекции: менингит, сепсис (септицемия), тяжелые гнойно-септические состояния;
• инфекции костей и суставов: септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит;
• инфекции дыхательных путей: острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазии, пневмония, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры;
• инфекции мочевыводящих путей: острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит (только бактериальный), абсцесс почки;
• инфекции кожи и мягких тканей: мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа, инфицированные ожоги;
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей: перитонит, энтероколит, забрюшинный абсцесс, дивертикулит, воспаление органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря;
• инфекции женских половых органов;
• инфекции уха, горла, носа: средний отит, синусит, мастоидит и др.;
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов).

Применяют внутрь, в/м или в/в (очень медленно).

При приеме внутрь суточная доза составляет 800-1600 мг.

При в/в или в/м введении суточная доза составляет 400-800 мг.

Длительность лечения устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести и течения заболевания.

У пациентов пожилого возраста лечение рекомендуется начинать с наименьшей рекомендованной дозы, принимая во внимание снижение печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Внутримышечно (в/м) и внутривенно (в/в). Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста и массы тела, функции почек.

Обычная доза для взрослых и подростков

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей - в/м или в/в по 250 мг каждые 12 ч; при неосложненной пневмонии и инфекциях кожи в/м или в/в по 500 мг-1 г каждые 8 ч; при муковисцидозе, инфекциях легких, вызванных Pseudomonas spp. от 30 до 50 мг/кг/сутки, кратность введения - 3 раза/сут (применение дозы до 9 г/сут у таких пациентов не вызывало осложнений); при инфекциях костей и суставов в/в по 2 г каждые 12 ч; при крайне тяжелых или жизнеугрожающих инфекциях в/в по 2 г каждые 8 ч.

После начальной нагрузочной дозы 1 г взрослым с нарушением функции почек (включая пациентов, которым проводят диализ), может потребоваться снижение дозы, как указано ниже:

Эти показатели ориентировочны. У таких пациентов рекомендуется контролировать уровень препарата в сыворотке, который не должен превышать 40 мг/л.

T_1/2 препарата во время гемодиализа составляет 3-5 ч. Соответствующую дозу препарата следует повторять после каждого периода диализа. При перитонеальном диализе препарат Вицеф можно включать в диализную жидкость в дозе от 125 мг до 250 мг на 2 л диализной жидкости.

Обычная доза для детей:

Дети в возрасте до 1-го месяца - в/в инфузия 30 мг/кг в сутки (кратность - 2 введения).

Дети от 2 месяцев до 12 лет - в/в инфузия 30 - 50 мг/кг в сутки (кратность - 3 введения).

Дозу до 150 мг/кг/сутки каждые 12 ч назначают детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом. Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 6 г.

Приготовление растворов

2. Вторичное разведение

Для в/в капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата Вицеф дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для в/в введения: 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5%, 10% раствор глюкозы (декстрозы), 5% раствор глюкозы (декстрозы) с 0.9 % раствором натрия хлорида, 5% раствор натрия бикарбоната.

Использовать только свежеприготовленный раствор

Генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатион бета-синтетазы, нарушение метаболизма цианокобаламина); возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к адеметионину.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам и пенициллинам.

С осторожностью: пациенты с аллергическими реакциями на пенициллины в анамнезе, поскольку существует вероятность перекрестной гиперчувствительности между пенициллинами и цефалоспоринами; при нарушении функции почек и почечной недостаточности; при указаниях в анамнезе на неспецифический язвенный колит, антибиотик-ассоциированный (псевдомембранозный) колит; больные с синдромом мальабсорбции (повышен риск снижения протромбиновой активности, особенно у лиц с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью); период новорожденности, беременность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея; редко - рвота, сухость во рту, эзофагит, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная колика.

Со стороны нервной системы: редко - спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: редко - гипергидроз, зуд, кожная сыпь.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения; очень редко - реакции в месте введения, некроз кожи в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции; очень редко - отек Квинке, отек гортани.

Прочие: редко - приливы, поверхностный флебит, астения, озноб, гриппоподобные симптомы, слабость, периферические отеки, гипертермия.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, дисбактериоз, холестаз; редко - стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция.

Со стороны мочевыделителъной системы: токсическая нефропатия (азотемия, повышение содержания мочевины в крови), олигурия, анурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, судорожные припадки, энцефалопатия, "порхающий" тремор.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; гиперкреатининемия, ложноположительная прямая реакция Кумбса, гипербилирубинемия, ложноположительная реакция мочи на глюкозу, увеличение протромбинового времени.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: носовое кровотечение, кандидозный вагинит, суперинфекция.

Гепатопротектор, обладает антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротекторными свойствами.

Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Участвует в биологических реакциях трансметилирования (донатор метильной группы) - молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин), является донатором метильной группы в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран, белков, гормонов, нейромедиаторов; участвует в реакциях транссульфатирования как предшественник цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования. Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. Кроме декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.

Оказывает холеретическое действие, обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Способствует детоксикации желчных кислот, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. уровня прямого билирубина, активности ЩФ, аминотрансфераз.

Цефтазидим является антибактериальным препаратом из группы цефалоспоринов III поколения, обладает широким спектром и действует бактерицидно, нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Препарат активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Haemophillus influenzae, Neisseria gonorrhoeae и другие Neisseria spp. и большинство представителей семейства Enterobacteriaceae (Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и другие Klebsiella spp., Morganella morganii и другие Morganella spp., Proteus mirabilis (в т.ч. индолположительный), Proteus vulgaris и другие Proteus spp., Providencia rettgeri и другие Providencia spp. и Serratia spp.), Acinetobacter spp., Haemophillus parainfluenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), Pasteurella multocida, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Цефтазидим обладает наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов III поколения в отношении Pseudomonas aeruginosa и внутригоспитальной инфекции. Препарат активен в отношении грамположительных бактерий: Micrococcus spp., Streptococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A, Streptococcus viridans и другие Streptococcus spp. (исключая Streptococcus faecalis); штаммов, чувствительных к метициллину: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Цефтазидим активен в отношении анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (большинство штаммов Bacteroides fragilis резистентны), Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. Препарат не активен в отношении метициллинустойчивых штаммов Campylobacter spp., Chlamydia spp., Clostridium difficile, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes и другие Listeria spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis.

После однократного приема внутрь в дозе 400 мг C_max адеметионина в плазме достигается через 2-6 ч и составляет 0.7 мг/л. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 5%, при в/м введении - 95%.

Связывание с белками сыворотки крови незначительно.

Проникает через ГЭБ. Независимо от пути введения отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится с почками.

После введения препарат быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей, включая синовиальную, перикардиальную и перитонеальную жидкость, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, но достигаемый препаратом в спиномозговой жидкости терапевтический уровень достаточен для лечения менингита. Обратимо связывается с белками плазмы (менее 15%), причем, бактерицидным действием обладает только в свободном виде. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. C_max при в/м введении 0.5 г или 1 г через час соответственно равна 17 мкг/мл и 39 мкг/мл, при в/в введении, соответственно, 42 мкг/мл и 69 мкг/мл.

Т_max при в/м введении - 1 ч, при в/в введении - к концу инфузии. Концентрация препарата, равная 4 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 ч. Терапевтическая концентрация в плазме крови сохраняется в течение 8-12 ч.

T_1/2 при нормальной почечной функции - 1.8 ч; при нарушенной - 2.2 ч. V_d составляет 0.21-0.28 л/кг. Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях и суставах, серозных полостях.

Препарат не метаболизируется в печени, нарушение функции печени не отражается на фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Доза у таких пациентов остается обычной. Выводится в неизменном виде почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в течение суток путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы.

В І и II триместрах беременности адеметионин применяют только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение адеметионина в высоких дозах в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов.

Применение адеметионина в период грудного вскармливания возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью применять препарат в период новорожденности.

Дети в возрасте до 1-го месяца - в/в инфузия 30 мг/кг в сутки (кратность 2 введения).

Дети от 2 месяцев до 12 лет - в/в инфузия 30 - 50 мг/кг в сутки (кратность 3 введения).

Дозу до 150 мг/кг/сутки каждые 12 ч назначают детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом. Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 6 г.

С осторожностью применять адеметионин у пациентов с почечной недостаточностью, при биполярных расстройствах, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин); препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан; у пациентов пожилого возраста.

Недостаточность витамина В₁₂ и фолиевой кислоты может привести к уменьшению концентраций адеметионина, поэтому рекомендуется их сопутствующее применение в обычных дозах.

Пациенты с депрессией нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи при лечении адеметионином с целью контроля эффективности лечения.

При применении у пациентов с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль уровня азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении адеметионина возможно головокружение. Пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут повлиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

При возникновении диареи во время лечения Вицефом следует проявлять настороженность ввиду возможного развития псевдомембранозного колита. Если диагноз антибиотик-ассоциированной диареи или псевдомембранозного колита установлен, следует немедленно прекратить введение Вицефа и назначить соответствующее лечение. В легких случаях достаточно отмены препарата, при более тяжелом - рекомендуется восстановление водносолевого и белкового баланса, если перечисленные меры не помогают, назначают метронизадол, бацитрацин, ванкомицин.

Как и в случае использования других антибиотиков, применение Вицефа может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой и развитию суперинфекции.

Имеется сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин и кломипрамин.

Следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан.

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами, гепарином, ванкомицином. Нельзя использовать раствор натрия гидрокарбоната в качестве растворителя.

Петлевые диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Фармацевтически совместим со следующими растворами: при концентрации от 1 до 40 мг/мл натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза 4%, декстроза 10%, декстран 40 10% в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 10% в растворе декстрозы 5%, декстран 70 6% в растворе натрия хлорида, декстран 70 6% в растворе декстрозы 5%. При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, гепарин 10 МЕ/мл или 50 МЕ/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, калия хлорид 10 МЭк/л или 40 мЭк/л в растворе натрия хлорида 0.9%. При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Введение неадекватно высоких доз препарата Вицеф может вызвать головокружение, парестезии, головную боль, судорожные припадки.

Лечение: поскольку специфический антидот отсутствует, лечение передозировки цефалоспориновых антибиотиков симптоматическое и поддерживающее. В случае тяжелой передозировки, когда консервативная терапия безуспешна, концентрация препарата в крови может быть уменьшена при помощи гемодиализа.