Флогэнзим и Эспиро

В комплексной терапии и профилактике следующих заболеваний: послеоперационное восстановление и реабилитация больных (улучшение репаративных процессов и регенерации), послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения, предупреждение развития спаечной болезни и образования келоидного рубца, снижение риска тромбоэмболических осложнений при длительной иммобилизации; переломы костей, повреждения сухожилий и связок, ушибы и гематомы мягких тканей, спортивные травмы, ожоги, улучшение интеграции эндопротезов, остеосинтез; острые тромбозы глубоких вен, тромбофлебиты поверхностных вен, посттромботическая болезнь, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и другие хронические ангиопатии, нарушения микроциркуляции, лимфатические отеки (лимфедема); острые и хронические воспаления мочеполового тракта (цистит, уретрит, цистопиелит, простатит); острые и хронические воспалительные заболевания органов малого таза (аднексит, сальпингоофорит), сосудистые осложнения климактерического периода, снижение частоты и выраженности осложнений заместительной гормональной терапии; ИБС, профилактика приступов стенокардии, снижение риска сосудистых. катастроф и повторных инфарктов; гепатиты; ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит, ревматическое поражение мягких тканей; ишемический инсульт, рассеянный склероз; пневмония, ХОБЛ; предупреждение осложнений в послеоперационный период при экстракции зубов, гнойно-воспалительные заболевания челюстно- лицевой области, реабилитация и восстановление после хирургических вмешательств на челюстно-лицевой области, улучшение интеграции имплантатов, остеосинтез.

• инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Внутрь, не менее чем за 30 мин до еды, не раскусывая, запивая водой (150 мл), по 3 разовые дозы 3 раза в день в течение 2 недель.

Препарат принимают внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Эспиро.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Эспиро составляет 50 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

Максимальная суточная доза составляет 50 мг.

После временного прекращения приема препарата Эспиро в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л и более, терапию препаратом Эспиро можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит <5 ммоль/л.

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата Эспиро, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности, при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Опыта применения препарата Эспиро у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эспиро у таких пациентов.

У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Эспиро в дозе 25 мг 1 раз/сут не исследовалось.

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. Применение препарата Эспиро у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение препаратом Эспиро можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, детский возраст.

• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
• концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин;
• недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыта применения препарата у пациентов данной возрастной группы нет);
• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия; одновременное применение эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин); пациентам пожилого возраста.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРАII с эплереноном.

Со стороны пищеварительной системы: учащение стула, изменение консистенции и запаха стула, которые быстро купируются при временном снижении дозировки лекарственного средства, возникновение тошноты, вздутия и болей в животе, ощущения переполненности кишечника.

Системные реакции: аллергическая реакция (кожная сыпь, зуд), возникновение головной боли, головокружения, экзантемы, общей слабости.

Указанные ниже нежелательные эффекты приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные заболевания: нечасто - пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия, дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД; нечасто - ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, судороги икроножных мышц; нечасто - мышечно-скелетные боли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины, креатинина; нечасто - снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Лекарственное средство новой генерации, состоящее из комбинации высокоактивных протеолитических энзимов (ферментов) растительного и животного происхождения - бромелаина и трипсина в сочетании с рутином. В комбинации энзимы оказывают плейотропное (множественное) действие, обладая разнообразными фармакологическими действиями на патофизиологические и биохимические процессы. Энзимы реализуют свои лечебные эффекты через противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиагрегантное, фибринолитическое, тромболитическое, противоотечное и вторично анальгезирующее действия. Лекарственное средство транзиторно проходит верхние отделы ЖКТ, не травмируя желудок, всасывается в тонком кишечнике путем резорбции интактных молекул (эндоцитоз, пиноцитоз). Протеазы, связываясь с транспортными белками крови (альфа-2-макроглобулин и альфа-антитрипсин), образуют обратимый комплекс протеаза-антипротеаза, в котором замаскированы антигенные детерминанты экзогенных протеаз препарата, что предотвращает аллергические реакции. В результате образования комплекса с энзимами антипротеаза (альфа-2-макроглобулин) переходит в активную форму, которая выполняет функцию внеклеточного регулятора провоспалительных цитокинов и факторов роста, осуществляя их перенос, клиренс и элиминацию.

Образование активного комплекса протеаза-антипротеаза позволяет безопасно перемещать протеолитические энзимы по сосудистому руслу к очагу воспаления и к месту травмы независимо от места локализации в организме. Комплекс удерживает и замедляет выведение протеолитических энзимов лекарственного средства из организма, увеличивает время их циркуляции в сосудистом русле и, соответственно, терапевтический эффект. Попадая в очаг воспаления и раны, протеолитические энзимы расщепляют (гидролизуют) поврежденные белки, ткани и элиминируют (выводят) клеточные отломки (детрит), способствуя ускорению очищения и заживления раны.

Данная комбинация положительно воздействует на ход воспалительного процесса, модулирует защитные реакции организма, что способствует физиологическому течению воспаления на разных стадиях. Протеолитические энзимы ускоряют распад медиаторов воспаления, расщепляют иммунные комплексы и мембранные депозиты, повышают активность фагоцитов, естественных киллерных клеток, стимулируют интерфероногенез. Протеазы снижают уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ ФНО-α) и способствуют повышению продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), регулируют уровень иммуноглобулинов и антител крови. Энзимы ограничивают патологические проявления аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, восстанавливают иммунологическую реактивность организма.

Протеазы снижают уровень трансформирующего фактора роста-бэтта, повышение которого приводит к избыточному рубцеванию. Протеолитические энзимы оказывают регуляторное воздействие на синхронизацию процессов образования базальной мембраны (ламинина), модуляцию раневого процесса и экспрессию факторов ангиогенеза (васкулоэндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов и ряда других факторов). Таким образом, энзимы лекарственного средства способствуют улучшению репаративных процессов, предупреждению образования гипертрофических и келоидных рубцов, развитию спаечной болезни после оперативных вмешательств на брюшной полости. Энзимы расщепляют и удаляют поврежденные ткани, ускоряют рассасывание гематом и отеков за счет нормализации проницаемости стенок сосудов, уменьшения инфильтрации интерстиция плазматическими белками, увеличения элиминации белкового детрита и депозитов фибрина, улучшения микроциркуляции и трофических процессов в зоне повреждения. Оптимизация протеолитическими энзимами воспалительного процесса за счет уменьшение онкотического давления и отека тканей, снижение давления на нервные окончания, устранение ишемии и нормализация микроциркуляции, прямого протеолиза медиаторов воспаления дает возможность протеазам оказывать вторично анальгезирующее действие. Одновременно протеолитические энзимы обеспечивают стимуляцию процессов заживления и репарации, снижают риск тромбоэмболических осложнений при длительной иммобилизации, предупреждают развитие трофических нарушений и гнойных осложнений. Энзимы положительно влияют на улучшение микроциркуляции, повышение доставки кислорода и питательных веществ в рану, уменьшение воспаления в очаге повреждения, поддержание физиологического процесса регенерации и ускорение восстановления функции органов и тканей.

Лекарственное средство улучшает реологические свойства крови (вязкость и текучесть) за счет положительного воздействия на функциональное состояние клеток крови и сосудистой стенки, пластичности (деформабельность) эритроцитов, стабилизации проницаемости — эндотелия, повышения фибринолитической активности сыворотки крови, уменьшения плотности адгезивных молекул, снижения агрегации (слипания) тромбоцитов.

Протеолитические энзимы уменьшают количество активированных форм тромбоцитов (сфероэхиноцитов) и микро и макроагрегатов, таким образом уменьшая риск тромбообразования в сосудах и одновременно участвуют в лизисе образовавшихся тромбов. Протеолитические энзимы уменьшают уровень атерогенных липидов, способствуя повышению липопротеинов высокой плотности, снижению риска развития атеросклероза и сосудистых нарушений.

Лекарственное средство улучшает кровоснабжение бронхов и легочной ткани при хронических заболеваниях дыхательных путей, в том числе обусловленных курением, улучшает вязкостные свойства бронхиального секрета, функцию мерцательного эпителия, восстанавливает дренажную функцию бронхов, разжижает мокроту, что облегчает дыхание и уменьшает кашель.

Протеолитические энзимы повышают эффективность антибиотиков, одновременно снижая нежелательные эффекты антибиотикотерапии (дисбиоз, синдром раздраженного кишечника). Протеазы улучшают расщепление субстратов‚ оптимизируют баланс микробиоты, способствуют восстановлению эндоэкологии кишечника.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном - ключевым гормоном PAAC, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено у здоровых добровольцев.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно – в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% – через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови – примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет) – мужчин и женщин. Параметры фармакокинетики эплеренона у мужчин и женщин существенно не различались. В равновесном состоянии у пожилых пациентов С_max и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).

Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и C_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе, – их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42%, соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов противопоказано.

Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Прием с осторожностью после консультации с врачом.

Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. Препарат Эспиро следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Сведений о выделении эплеренона с грудным молоком после приема внутрь нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Применение противопоказано в детском возрасте.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

В случае инфекционных процессов не заменяет антибиотики.

В случае обострения основного заболевания при приеме лекарственного средства рекомендуется временное снижение дозы или временная отмена препарата — после консультации с врачом.

Не является допингом, не оказывает негативного влияния на вождение автомобиля и выполнение работ, требующих высокой скорости психических и физических реакций и пациентам, страдающим сахарным диабетом, следует учитывать, что каждая разовая доза препарата содержит 0.015 хлебных единиц.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Эспиро может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения препаратом Эспиро не рекомендуется. Снижение дозы препарата Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эспиро противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать содержание электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение препарата Эспиро с сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Эспиро следует избегать назначения этих средств.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Эспиро на способность управлять автотранспортом или пользоваться сложной техникой не изучалось. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или использовании сложной техники на фоне приема препарата Эспиро.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

НПВС: лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРА II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы CYP3A4:

• сильные ингибиторы CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано;
• слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (сильный индуктор CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется.

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть чрезмерное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.