Флудрокортизон и Элзепам

Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, состояние после полной адреналэктомии); вторичная недостаточность коры надпочечников; адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия надпочечников); гиповолемия и артериальная гипотензия различного генеза.

• невротические, неврозоподобные, психопатические, психопатоподобные и другие состояния, сопровождающиеся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряженностью, эмоциональной лабильностью;
• реактивные психозы;
• ипохондрически-сенестопатический синдром (в т.ч. резистентный к действию других транквилизаторов);
• вегетативные дисфункции;
• расстройства сна;
• для профилактики состояний страха и эмоционального напряжения;
• височная и миоклоническая эпилепсия (в качестве противосудорожного средства);
• в неврологической практике - для лечения гиперкинезов и тиков, ригидности мышц, вегетативной лабильности.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности терапии, состояния пациента и его возраста. В процессе лечения при изменении клинической картины или во время стрессовых ситуаций, таких как хирургическая операция, травма или инфекция, может быть необходима коррекция дозы.

Элзепам назначают в/м или в/в (струйно или капельно).

Разовая доза обычно составляет 0.5-1 мг. При нарушениях сна препарат назначают в дозе 0.5-1 мг 1 раз/сут перед сном.

Для купирования страха, тревоги, психомоторного возбуждения, а также при вегетативных пароксизмах и психотических состояниях Элзепам применяют в/м или в/в, начальная доза 0.5-1 мг (0.5-1 мл 0.1% раствора), средняя суточная доза 3-5 мг (3-5 мл 0.1% раствора), в тяжелых случаях - до 7-9 мг.

При эпилептическом статусе и серийных эпилептических припадках препарат вводят в/м или в/в, начиная с дозы 0.5 мг.

Для лечения алкогольной абстиненции препарат назначают в/м или в/в в дозе 2.5-5 мг/сут.

В неврологической практике при заболеваниях с повышенным мышечным тонусом препарат назначают в/м по 0.5 мг 1 или 2 раза/сут.

Для предоперационной подготовки - в/в медленно вводят 3-4 мг (3-4 мл 0.1% раствора).

Средняя суточная доза Элзепама составляет 1.5-5 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг.

После достижения устойчивого терапевтического эффекта целесообразно перейти на прием пероральных лекарственных форм препарата.

Во избежание развития лекарственной зависимости, при курсовом лечении продолжительность применения Элзепама, как и других бензодиазепинов, составляет 2 недели. Но в отдельных случаях длительность лечения может быть увеличена до 3-4 недель.

При отмене препарата дозу уменьшают постепенно.

Повышенная чувствительность к флудрокортизону; системные грибковые инфекции.

С осторожностью

При язвенном колите, дивертикулезе кишечника, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, острой или латентной пептической язве, недавно созданных анастомозах кишечника, эзофагите, гастрите, операциях на ЖКТ в анамнезе, нарушениях функции печени, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, остеопорозе, миастении, гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, гиперлипидемии; при сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, тиреотоксикозе, ожирении (III-IV ст.), остром психозе и психических расстройствах, полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита).

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.

С осторожностью назначают при паразитарных и инфекционных заболеваниях (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых, инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической противомикробной терапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных в поствакцинальном периоде (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфадените после прививки БЦЖ.

Решение о применении минералокортикостероидов у больных с ВИЧ-инфекцией и СПИД следует принимать после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска.

• гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к другим производным бензодиазепина;
• кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность);
• острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными средствами;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (возможно усиление дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• тяжелая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонноста);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Со стороны эндокринной системы: возможны угнетение продукции АКТГ, повышение уровня глюкозы в крови, нарушения менструального цикла.

Со стороны обмена веществ: возможны угнетение синтеза белка, замедление роста у детей, отеки.

Со стороны пищеварительной системы: возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Прочие: возможны кожная сыпь, повышение АД.

При местном применении: возможны повышение внутриглазного давления, образование субкапсулярной катаракты.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) — сонливость, чувство усталости, головокружение, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), снижение настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), астения, миастения, дизартрия, судороги (у пациентов с эпилепсией); парадоксальные реакции (вспышки агрессии, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, тревога, нарушение сна).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопе-ния.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор или диарея; нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно в 1 триместре), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение артериального давления; нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема — синдром «отмены» (нарушение сна, дисфорические реакции, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь; тахикардия, судороги, психотические реакции).

Частота и характер побочного действия зависят от индивидуальной чувствительности, дозы и продолжительности лечения. При уменьшении доз или прекращении приема побочные эффекты исчезают.

Кортикостероид с выраженной минералокортикоидной активностью и глюкокортикоидной активностью.

Минералокортикоидное действие обусловлено связыванием с минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней, в первую очередь в клетках собирательных трубочек почек. В результате происходит увеличение реабсорбции натрия, выведение калия и водорода, при этом наблюдается задержка воды. Повышается также реабсорбция натрия в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ и через клеточные мембраны.

Обладая глюкокортикоидной активностью, флудрокортизон подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Флудрокортизон ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов; подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Флудрокортизон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина; угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды вызывает вазоконстрикторный эффект.

Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени флудрокортизон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

В высоких дозах флудрокортизон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.

По сравнению с гидрокортизоном, способность флудрокортизона задерживать ионы натрия в организме выражена в 250 раз сильнее, противовоспалительная активность – в 10 раз сильнее.

Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты на передачу нервных импульсов. Стимулирует участки связывания с бензодиазепинами, расположеными в аллостерическом центре постсинаптических рецепторов гамма-аминомасляной кислоты; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы,

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидное тело лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, препарат подавляет распространение судорожного импульса, но не снимает возбужденное состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени моносинаптических). Возможно прямое торможение двигательных нервов и сократимости мышц.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max флудрокортизона в плазме достигается приблизительно через 2 ч. Связывание с белками плазмы - 42%.

Метаболизируется в печени. T_1/2 - около 3.5 ч. Выводится почками в виде неактивных метаболитов.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения C_max бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови от 1 до 2 ч.

Метаболизируется в печени, T_1/2 составляет от 6 до 18 ч.. Выводится в основном почками в виде метаболитов.

Применение при беременности или у женщин, планирующих беременность, возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности и период лактации. Применение препарата во II и III триместрах беременности возможно только по жизненным показаниям.

Известно, что Элзепам оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Постоянное применение при беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома "отмены" у новорожденного.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов. Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызвать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

В период лечения пациентам с сахарным диабетом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

При длительном лечении необходим контроль уровня калия в крови.

В случае возникновения стрессовых ситуаций пациентам, принимающим флудрокортизон, рекомендовано парентеральное введение минералокортикостероидов.

Внезапное прекращение лечения может вызвать развитие острой недостаточности коры надпочечников, поэтому дозу флудрокортизона следует уменьшать постепенно.

При внезапной отмене флудрокортизона, особенно после длительного приема, возможно развитие синдрома "отмены", проявляющегося анорексией, повышением температуры тела, мышечными и суставными болями, общей слабостью. Эти симптомы могут появиться даже в случае, когда не отмечено недостаточности коры надпочечников.

Флудрокортизон может маскировать симптомы инфекции, снижать устойчивость к инфекции способность к ее локализации.

Длительное применение флудрокортизона увеличивает риск развития вторичных грибковых или вирусных инфекций.

Пациентов, принимающих флудрокортизон, не следует вакцинировать живыми вирусными вакцинами. Введение инактивированной вирусной или бактериальной вакцины может не вызвать ожидаемого увеличения количества антител. Кроме того, у больных, принимающих минералокортикостероиды, существует повышенный риск неврологических осложнений во время вакцинации.

У больных с гипотиреозом или циррозом печени действие флудрокортизона усиливается.

При лечении больных с гипопротромбинемией следует с осторожностью назначать одновременно флудрокортизон и ацетилсалициловую кислоту.

В период применения флудрокортизона, во избежание появления отеков, повышения АД, необходимо ограничить потребление соли с пищей.

Требуется соблюдение особой осторожности при назначении препарата Элзепам при тяжелых депрессиях, т.к. препарат может быть использован для реализации суицидальных намерений.

Необходимо с осторожностью применять препарат у пожилых и ослабленных больных.

При почечной/печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и активностью печеночных ферментов.

Частота и характер побочного действия зависят от индивидуальной чувствительности, дозы и продолжительности лечения. При уменьшении доз или прекращении приема препарата Элзепам побочные эффекты исчезают.

Подобно другим бензодиазепинам, обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном приеме в больших дозах (более 4 мг/сут).

При внезапном прекращении приема может отмечаться синдром "отмены" (депрессии, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение и др.), особенно при длительном приеме (более 8-12 нед).

Препарат усиливает действие алкоголя, поэтому употребление спиртных напитков в период лечения Элзепамом не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Элзепама противопоказан во время работы водителям транспорта и другим лицам, выполняющим работу, требующую быстрых реакций и точных движений.

При одновременном применении флудрокортизона и сердечных гликозидов повышается риск нарушений сердечного ритма и токсичности гликозидов, связанной с гипокалиемией.

При одновременном применении барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, глютетимид ускоряют метаболизм минералокортикостероидов (путем индукции микросомальных ферментов), ослабляют их действие.

При одновременном применении антигистаминные препараты ослабляют действие флудрокортизона.

При одновременном применении флудрокортизона и амфотерицина В, ингибиторов карбоангидразы возможны гипокалиемия, гипертрофия левого желудочка сердца, недостаточность кровообращения.

При одновременном применении флудрокортизона и анаболических стероидов, андрогенов повышается риска развития периферических отеков, угрей.

При одновременном применении пероральных контрацептивных препаратов, содержащих эстрогены, происходит увеличение концентрации глобулинов, связывающих минералокортикостероиды в сыворотке крови, замедление метаболизма, увеличение продолжительности полувыведения, усиление действия флудрокортизона.

При одновременном применении флудрокортизона и антикоагулянтов (производные кумарина, индандион, гепарин), стрептокиназы, урокиназы возможно снижение, а у некоторых больных повышение эффективности; доза должна быть определена на основании протромбинового времени; повышается риск образования язвы и кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении флудрокортизона и трициклических антидепрессантов возможно усиление нарушений психики, связанных с приемом флудрокортизона.

При одновременном применении флудрокортизона и пероральных гипогликемических препаратов, инсулина возможно ослабление гипогликемического действия, увеличение концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении флудрокортизона и калийсберегающих диуретиков происходит ослабление действия последних, гипокалиемия.

При одновременном применении эфедрин может ускорять метаболизм минералокортикостероидов.

При одновременном применении флудрокортизона и иммунодепрессивных препаратов повышается риска развития инфекции, лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний.

При одновременном применении флудрокортизона и препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (деполяризующие миорелаксанты), гипокальциемия, связанная с применением флудрокортизона, может усиливать блокаду синапсов, приводя к увеличению продолжительности нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении флудрокортизона и НПВС, ацетилсалициловой кислоты возможно ослабление действия, повышение риска развития язвенной болезни и кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении флудрокортизона и вакцин, содержащих живые вирусы, возможны репликация вирусов и развитие заболеваний; снижение выработки антител. При применении других вакцин повышается риск неврологических осложнений и снижение выработки антител.

Элзепам совместим с другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС (в т.ч. снотворные, противосудорожные, нейролептики), однако при комплексном применении необходимо учитывать взаимное усиление их действия.

Элзепам снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Элзепам может повышать токсичность зидовудина.

Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов Элзепама.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность Элзепама, при одновременном применении с Элзепамом увеличивают концентрацию имипрамина в сыворотке крови.

Гипотензивные средства при одновременном применении с Элзепамом могут усиливать выраженность снижения АД.

На фоне одновременного с Элзепамом назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Симптомы: при умеренной передозировке - усиление терапевтического действия и побочных эффектов; при значительной передозировке - выраженное угнетение сознания, сердечной и дыхательной деятельности.

Лечение: контроль за жизненно важными функциями организма, поддержание дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, симптоматическая терапия. В качестве антагонистов миорелаксантного действия Элзепама рекомендуется стрихнина нитрат (парентерально по 1 мл 0.1% раствора 2-3 раза/сут) или раствор коразола (парентерально по 1 мл 10% раствора 1-2 раза/сут). В качестве специфического антагониста может использоваться флумазенил (анексат) - в/в (на 5% растворе глюкозы (декстрозы) или 0.9% растворе хлорида натрия) в начальной дозе 0.2 мг (при необходимости до дозы 1 мг).