Флутамид и Хлорпромазин

• лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона;
• в начале лечения в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• у больных с хирургической кастрацией;
• лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.

Таблетки принимают преимущественно после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Внутрь, по 250 мг каждые 8 ч (по 1 таб. 3 раза/сут). В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона оба препарата могут быть назначены одновременно или прием препарата Флутамид Сандоз начинают за 3 дня до первого приема агониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• гиперчувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• выраженная печеночная недостаточность.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, почечной недостатчоностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со склонностью к тромбозам, при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метилаланиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М-гемоглобин), с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: часто (≥10%), нечасто (от 1% до 10 %), редко (< 1%).

При применении препарата в монотерапии

Со стороны эндокринной системы: часто - гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей (эти явления исчезают после отмены лечения или снижения дозы); редко - снижение либидо, приливы (ощущение жара, повышенная потливость). При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита, транзиторное нарушение функции печени, гепатит; редко - анорексия, изжога, запор, диспепсия, гепатит или желтуха (в т.ч. холестатическая), некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышение активности трансаминаз (эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения терапии, однако имелись сообщения о смертельных исходах вследствие выраженной печеночной недостаточности при терапии флутамидом).

Со стороны ЦНС: нечасто - бессонница, повышенная утомляемость; редко - головная боль, головокружение, слабость, нарушение остроты зрения, тревога, депрессия.

Дерматологические реакции: редко - подкожные кровоизлияния, опоясывающий лишай, кожный зуд, волчаночноподобный синдром; в отдельных случаях - реакции повышенной светочувствительности (включая эритему, изъязвления кожи, буллезную сыпь, эпидермальный некролиз).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия.

Со стороны организма в целом: жажда, боль в грудной клетке, отеки (пальцев, стоп, голеней), повышение АД; иногда у больных наблюдается изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.

При лечении в комбинации с агонистами ГнРГ

Со стороны эндокринной системы: часто - приливы (ощущение жара, повышенная потливость), снижение либидо, импотенция (частота возникновения этих побочных явлений, такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота (частота возникновения этих побочных явлений, за исключением диареи (более выражена при применении в сочетании с флутамидом), такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - отсутствие аппетита; редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, невроз.

Прочие: нечасто - отеки, симптомы нейромышечных расстройств, затрудненное мочеиспускание, повышение АД; редко - нарушение дыхания, повышенная светочувствительность, метгемоглобинемия.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, нечеткость зрения; редко - дистонические экстрапирамидные реакции, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, нарушения терморегуляции, ЗНС; в единичных случаях - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия (особенно при в/в введении), тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (при приеме внутрь); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затруднение мочеиспускания.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, импотенция, гинекомастия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд; редко - эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.

Дерматологические реакции: редко - пигментация кожи, фотосенсибилизация.

Со стороны органа зрения: при длительном применении в высоких дозах возможно отложение хлорпромазина в передних структурах глаза (роговице и хрусталике), что может ускорять процессы нормального старения хрусталика.

Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной кастрации, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

Антипсихотическое средство (нейролептик) из группы производных фенотиазина. Оказывает выраженное антипсихотическое, седативное, противорвотное действие. Ослабляет или полностью устраняет бред и галлюцинации, купирует психомоторное возбуждение, уменьшает аффективные реакции, тревогу, беспокойство, понижает двигательную активность.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой постсинаптических допаминергических рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Оказывает также блокирующее действие на α-адренорецепторы и подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса. Однако блокада допаминовых рецепторов увеличивает секрецию гипофизом пролактина.

Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Противорвотный эффект усиливается, по-видимому, благодаря антихолинергическим, седативным и антигистаминным свойствам. Седативное действие обусловлено, по-видимому, альфа-адреноблокирующей активностью. Оказывает умеренное или слабое экстрапирамидное действие.

Всасывание, распределение и метаболизм

Препарат полностью и быстро всасывается после приема внутрь, подвергаясь биотрансформации в печени. Основной метаболит, обнаруженный в плазме крови, C_max которого достигается через 2 ч, является биологически активным α-гидроксилированным производным (2-оксифлутамид).

После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза/сут стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигается после четвертой дозы флутамида.

94-96% флутамида и 92-94% α-гидроксилированного метаболита связывается с белками.

Выведение

Из организма препарат выводится преимущественно почками, приблизительно 4.2% выделяется с калом в течение 72 ч. T_1/2 активного метаболита из плазмы составляет около 6 ч (у больных пожилого возраста — 8 ч после однократного приема и 9.6 ч при стабильной концентрации).

При приеме внутрь хлорпромазин быстро, но иногда не полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. В связи с указанным эффектом концентрации в плазме после приема внутрь меньше, чем концентрации после в/м введения.

Интенсивно метаболизируется в печени с образованием ряда активных и неактивных метаболитов.

Пути метаболизма хлорпромазина включают гидроксилирование, конъюгирование с глюкуроновой кислотой, N-окисление, окисление атомов серы, деалкилирование.

Хлорпромазин обладает высоким связыванием с белками плазмы (95-98%). Широко распределяется в организме, проникает через ГЭБ, при этом концентрация в мозге выше, чем в плазме.

Отмечена выраженная вариабельность фармакокинетических параметров у одного и того же пациента. Отсутствует прямая корреляция между концентрациями в плазме хлорпромазина и его метаболитов и терапевтическим эффектом.

T_1/2 хлорпромазина составляет около 30 ч; полагают, что элиминация его метаболитов может быть более длительной. Выводится с мочой и с желчью в виде метаболитов.

При необходимости применения хлорпромазина при беременности следует ограничить сроки лечения, а в конце беременности, по возможности, уменьшить дозу. Следует иметь в виду, что хлорпромазин пролонгирует роды.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Хлорпромазин и его метаболиты проникают через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

В клинических исследованиях показано, что хлорпромазин может оказывать тератогенное действие. При применении хлорпромазина в высоких дозах при беременности у новорожденных в некоторых случаях отмечались нарушения пищеварения, связанные с атропиноподобным действием, экстрапирамидный синдром.

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

Фенотиазины следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия).

При совместном применении флутамида с агонистами ГнРГ следует контролировать концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови и минеральную плотность костной ткани.

У пациентов с нарушениями функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не следует начинать при повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза. Терапию флутамидом следует проводить под контролем активности печеночных трансаминаз в крови 1 раз/мес в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения функции печени (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапию флутамидом следует прекратить при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.

Во время лечения возможно увеличение концентраций в плазме тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям. Увеличение концентрации эстрадиола в плазме может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих одновременно лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.

Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

С особой осторожностью фенотиазины применяют у пациентов с патологическими изменениями картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваниях, предрасположенности к развитию глаукомы, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках.

Фенотиазины следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия), у истощенных и ослабленных больных.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, хлорпромазин следует немедленно отменить.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует с осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.

У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. При применении данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме при одновременном применении с флутамидом.

Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства возможен только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность флутамида, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии типа "пируэт", в т.ч. лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанола, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, а также угнетения дыхания.

При одновременном применении трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов МАО возможно увеличение риска развития ЗНС.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности; со средствами для лечения гипертиреоза - повышение риска развития агранулоцитоза; с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию - возможно аддитивное действие на АД, что приводит к выраженной артериальной гипотензии, усилению ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с амфетаминами возможно антагонистическое взаимодействие; с антихолинергическими средствами - усиление антихолинергического действия; с антихолинэстеразными средствами - мышечная слабость, ухудшение течения миастении.

При одновременном применении с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксид, уменьшается концентрация хлорпромазина в плазме крови вследствие нарушения его всасывания из ЖКТ.

При одновременном применении барбитураты усиливают метаболизм хлорпромазина, индуцируя микросомальные ферменты печени и уменьшая тем самым его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь описан случай повышения концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с эпинефрином возможно "извращение" прессорного действия эпинефрина, вследствие этого происходит только стимуляция β-адренорецепторов и возникают тяжелая гипотензия и тахикардия.

При одновременном применении с амитриптилином повышается риск развития поздней дискинезии. Описаны случаи развития паралитического илеуса.

При одновременном применении хлорпромазин может уменьшать или даже полностью угнетать антигипертензивное действие гуанетидина, хотя у некоторых пациентов может проявляться гипотензивный эффект хлорпромазина.

При одновременном применении с диазоксидом возможна выраженная гипергликемия; с доксепином - потенцирование гиперпирексии; с золпидемом - значительно усиливается седативное действие; с зопиклоном - возможно усиление седативного действия; с имипрамином - повышается концентрация имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении хлорпромазин подавляет эффекты леводопы вследствие блокады допаминовых рецепторов в ЦНС. Возможно усиление экстрапирамидных симптомов.

При одновременном применении с лития карбонатом возможны выраженные экстрапирамидные симптомы, нейротоксическое действие; с морфином - возможно развитие миоклонуса.

При одновременном применении нортриптилина у пациентов с шизофренией возможно ухудшение клинического состояния, несмотря на повышенный уровень хлорпромазина в плазме крови. Описаны случаи развития паралитического илеуса.

При одновременном применении с пиперазином описан случай развития судорог; с пропранололом - повышение концентраций в плазме крови пропранолола и хлорпромазина; с тразодоном - возможна артериальная гипотензия; с тригексифенидилом - имеются сообщения о развитии паралитического илеуса; с трифлуоперазином - описаны случаи тяжелой гиперпирексии; с фенитоином - возможно повышение или уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином повышается риск развития экстрапирамидных симптомов; с хлорохином, сульфадоксином/пириметамином повышается концентрация хлорпромазина в плазме крови с риском развития токсического действия хлорпромазина.

При одновременном применении цизаприда аддитивно удлиняется интервал QT на ЭКГ.

При одновременном применении с циметидином возможно уменьшение концентрации хлорпромазина в плазме крови. Также имеются данные, позволяющие предполагать повышение концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении эфедрина возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.

Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сут в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности АСТ.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными функциями. Гемодиализ неэффективен.