L-Тироксин и Рипэг

• гипотиреоз;
• эутиреоидный зоб;
• в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы;
• рак щитовидной железы (после оперативного лечения);
• диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния тиреостатиками (в виде комбинированной или монотерапии);
• в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии.

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний.

L-Тироксин Берлин-Хеми в суточной дозе принимают внутрь утром натощак, по крайней мере, за 30 мин до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости (полстакана воды) и не разжевывая.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза пациентам моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний L-Тироксин Берлин-Хеми назначают в суточной дозе 1.6-1.8 мкг/кг массы тела; пациентам старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 0.9 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует делать на "идеальную массу тела".

Для точного дозирования препарата следует использовать наиболее подходящую дозировку препарата L-Тироксин Берлин-Хеми (50, 75, 100, 125 или 150 мкг).

При тяжелом длительно существующем гипотиреозе лечение следует начинать с особой осторожностью, с малых доз - с 25 мкг/сут, дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени - на 25 мкг/сут каждые 2 недели и чаще определяют уровень ТТГ в крови. При гипотиреозе L-Тироксин Берлин-Хеми принимают, как правило, в течение всей жизни.

При тиреотоксикозе L-Тироксин Берлин-Хеми применяют в комплексной терапии с тиреостатиками после достижения эутиреоидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

Внутрь. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз 4 составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3 г). Курс лечения - 1-3 мес.

• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;
• нелеченый тиреотоксикоз;
• острый инфаркт миокарда, острый миокардит;
• нелеченая недостаточность надпочечников;
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и лактозы.

С осторожностью: следует назначать препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: ишемической болезни сердца (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальной гипертензии, аритмии; при сахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, синдроме мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы).

Желтуха; острый гепатит; неврит зрительного нерва; детский возраст; повышенная чувствительность к компонентам препарата, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации.

С осторожностью

Эпилепсия, психоз, подагра, пожилой возраст.

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Синтетический левовращающий изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза.

Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней, в течение этого же времени сохраняется действие после отмены препарата. Клинический эффект при гипотиреозе проявляется через 3-5 сут. Диффузный зоб уменьшается или исчезает в течение 3-6 мес.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Всасывание

После приема внутрь левотироксин всасывается почти исключительно из верхнего отдела тонкой кишки. Абсорбируется до 80% от принятой дозы. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию левотироксина. C_max в сыворотке крови достигается примерно через 5-6 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывается с белками сыворотки (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином) более чем на 99%. В различных тканях происходит монодейодирование примерно 80% левотироксина с образованием трийодтиронина (T₃) и неактивных продуктов.

Метаболизм

Тиреоидные гормоны метаболизируются главным образом в печени, почках, головном мозге и в мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновыми кислотами (в печени).

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и с желчью.

T_1/2 составляет 6-7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тиреотоксикозе T_1/2 укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9-10 дней.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

В период беременности и грудного вскармливания терапия препаратом, назначенным по поводу гипотиреоза, должна продолжаться. В период беременности требуется увеличение дозы препарата из-за повышения уровня содержания тироксин-связывающего глобулина. Количество тиреоидного гормона, секретируемого с грудным молоком при лактации (даже при проведении лечения высокими дозами препарата), не достаточно для того, чтобы вызвать какие-либо нарушения у ребенка.

Применение при беременности препарата в комбинации с антитиреоидными препаратами противопоказано, так как прием левотироксина натрия может потребовать увеличение дозы антитиреоидных препаратов. Поскольку антитиреоидные препараты, в отличие от левотироксина натрия, могут проникать в плаценту, то у плода может развиться гипотиреоз.

В период грудного вскармливания препарат следует принимать с осторожностью, строго в рекомендуемых дозах под наблюдением врача.

Лечение во время беременности и в период лактации может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У детей начальная суточная доза составляет 12.5-50 мкг. При длительном курсе лечения дозу препарата определяют из ориентировочного расчета 100-150 мкг/м² площади поверхности тела.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая ИБС, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию). В таких случаях левотироксин натрия следует применять в низкой начальной дозе, увеличивая ее медленно и с большими интервалами.

При гипотиреозе, обусловленном поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников. В данном случае заместительную терапию ГКС следует начинать до начала лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности.

У пациентов пожилого возраста и при длительном течении гипотиреоидизма лечение следует начинать постепенно.

С осторожностью применять при сахарном и несахарном диабете.

При проведении дифференциально-диагностического теста тиреоидной супрессии больным с сахарным диабетом рекомендуется увеличить дозы противодиабетических средств.

В отдельных случаях тиреоидные гормоны могут вызывать или усугублять предшествующий миастенический синдром.

Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению кожного зуда, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Левотироксин натрия потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств.

У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы.

Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ.

Колестирамин уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из ЖКТ.

При применении ритонавира возможно повышение потребности в левотироксине.

При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия.

При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии.

При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. У пациентов, получающих левотироксин натрия, при применении прогуанила или хлорохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминия гидроксид уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения всасывания его в кишечнике.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

Соматотропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина натрия и потребовать повышения дозы.

Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции, что может привести к снижению эффективности препарата.

Амиодарон, аминоглутетимид, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), этионамид, антитиреоидные лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, допамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин оказывают влияние на синтез, секрецию, распределение и метаболизм левотироксина натрия. Продукты, содержащие сою, могут снижать всасывание левотироксина натрия (может потребоваться корректировка дозы).

Антациды, опиоидные анальгетики, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) назначают спустя 4 ч после приема рифампицина.

Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла и циметидина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает побочные эффекты фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, пероральных гипогликемических лекарственных средств, теофиллина, толазомида, витамина B₁ (увеличивает его выведение); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).

При передозировке препарата наблюдаются симптомы, характерные для тиреотоксикоза: сердцебиение, нарушение ритма сердца, боли в сердце, беспокойство, тремор, нарушение сна, повышенная потливость, повышение аппетита, снижение массы тела, диарея. В зависимости от выраженности симптомов врачом может быть рекомендовано уменьшение суточной дозы препарата, перерыв в лечении на несколько дней, назначение бета-адреноблокаторов. После исчезновения побочных эффектов лечение следует начинать с осторожностью с более низкой дозы.