L-Тироксин и Рокона

• гипотиреоз;
• эутиреоидный зоб;
• в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы;
• рак щитовидной железы (после оперативного лечения);
• диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния тиреостатиками (в виде комбинированной или монотерапии);
• в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии.

• депрессии различного генеза;
• обсессивно-компульсивные расстройства.

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний.

L-Тироксин Берлин-Хеми в суточной дозе принимают внутрь утром натощак, по крайней мере, за 30 мин до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости (полстакана воды) и не разжевывая.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза пациентам моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний L-Тироксин Берлин-Хеми назначают в суточной дозе 1.6-1.8 мкг/кг массы тела; пациентам старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 0.9 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует делать на "идеальную массу тела".

Для точного дозирования препарата следует использовать наиболее подходящую дозировку препарата L-Тироксин Берлин-Хеми (50, 75, 100, 125 или 150 мкг).

При тяжелом длительно существующем гипотиреозе лечение следует начинать с особой осторожностью, с малых доз - с 25 мкг/сут, дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени - на 25 мкг/сут каждые 2 недели и чаще определяют уровень ТТГ в крови. При гипотиреозе L-Тироксин Берлин-Хеми принимают, как правило, в течение всей жизни.

При тиреотоксикозе L-Тироксин Берлин-Хеми применяют в комплексной терапии с тиреостатиками после достижения эутиреоидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая водой. Таблетку можно разделить на две равные части.

Депрессии

Взрослые

Рекомендуемая стартовая доза для взрослых составляет 50 мг или 100 мг (однократно, вечером). После 3-4 недель от начала терапии доза должна быть пересмотрена и скорректирована, в соответствии с клиническим опытом применения препарата. Рекомендуется постепенное повышение дозы до уровня эффективной.

Эффективная суточная доза, составляющая обычно 100 мг, подбирается индивидуально в зависимости от реакции пациента на лечение. Суточная доза может достигать 300 мг. Суточные дозы свыше 150 мг рекомендуется распределять
на 2 или 3 приема. Подбор минимальной эффективной поддерживающей дозы должен осуществляться с осторожностью в индивидуальном порядке.

В соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать, по крайней мере, в течение 6 месяцев ремиссии после депрессивного эпизода. Для профилактики рецидивов депрессии рекомендуется принимать по 100 мг препарата 1 раз/сут, ежедневно.

Дети

Из-за отсутствия клинического опыта флувоксамин не рекомендуется применять для лечения депрессий у детей в возрасте до 18 лет.

Обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР)

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 50 мг/сут в течение 3-4 дней. Эффективная суточная доза составляет, как правило, от 100 мг до 300 мг. Дозы следует повышать постепенно до достижения эффективной суточной дозы, которая не должна превышать 300 мг у взрослых. Дозы до 150 мг можно принимать 1 раз/сут, желательно вечером. Суточные дозы свыше 150 мг рекомендуется распределять на 2 или 3 приема.

При хорошем терапевтическом ответе на препарат лечение может быть продолжено при помощи индивидуально подобранной суточной дозы. Если улучшение не будет достигнуто через 10 недель, лечение флувоксамином следует пересмотреть. До сих пор не было организовано системных исследований, которые могли бы ответить на вопрос о том, как долго может проводиться лечение флувоксамином, однако обсессивно-компульсивные расстройства носят хронический характер, поэтому можно считать целесообразным продление лечения флувоксамином более 10 недель у пациентов, хорошо ответивших на этот препарат. Подбор минимальной эффективной поддерживающей дозы должен осуществляться
с осторожностью в индивидуальном порядке. Периодически необходимо заново оценивать необходимость в лечении. Некоторые клиницисты рекомендуют проведение сопутствующей психотерапии у пациентов, хорошо ответивших
на фармакотерапию. Долгосрочная эффективность (более 24 недель) не была подтверждена.

Дети старше 8 лет и подростки

У детей старше 8 лет и подростков данные по применению в дозе более 100 мг 2 раза/сут на протяжении 10 недель ограничены. Начальная доза для детей старше 8 лет и подростков составляет 25 мг/сут на один прием, предпочтительно
перед сном. Дозу следует повышать на 25 мг до допустимой каждые 4-7 дней до достижения эффективной суточной дозы. Эффективная доза обычно составляет от 50 до 200 мг/сут, максимальная доза у детей не должна превышать 200 мг/сут.
Суточные дозы свыше 50 мг рекомендуется распределять на 2 приема, при этом, если полученные две дозы неодинаковы, большую дозу следует принять перед сном.

Синдром "отмены" после прекращения применения флувоксамина

Необходимо избегать резкой отмены препарата. При прекращении лечения флувоксамином следует постепенно снижать дозу в течение минимум 1-2 недель для снижения риска синдрома "отмены" (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания"). В случае возникновения непереносимых симптомов после снижения дозы или после отмены лечения можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения в ранее рекомендованной дозе. Позже врач может вновь начать снижение дозы, однако более постепенно.

Лечение пациентов с печеночной или почечной недостаточностью следует начинать с низких доз под строгим врачебным контролем.

• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;
• нелеченый тиреотоксикоз;
• острый инфаркт миокарда, острый миокардит;
• нелеченая недостаточность надпочечников;
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и лактозы.

С осторожностью: следует назначать препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: ишемической болезни сердца (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальной гипертензии, аритмии; при сахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, синдроме мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы).

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата;
• одновременный прием с рамелтеоном (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• одновременный прием с тизанидином и ингибиторами МАО; лечение флувоксамином может быть начато:
  • через 2 недели после прекращения приема необратимого ингибитора МАО;
  • на следующий день после прекращения приема обратимого ингибитора МАО (например, моклобемид, линезолид).

Промежуток времени между прекращением приема флувоксамина и началом терапии любым ингибитором МАО должен составлять, как минимум, 1 неделю.

С осторожностью: печеночная и почечная недостаточность, судороги в анамнезе, эпилепсия, пожилой возраст, пациенты со склонностью к кровотечениям (тромбоцитопения), беременность, лактация.

Некоторые побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований, зачастую были связаны с заболеванием, а не с проводимым лечением препаратом флувоксамином.

Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), частота не установлена (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота не установлена - кровотечения (например, желудочно-кишечные кровотечения, гинекологические кровотечения, экхимоз, пурпура).

Со стороны эндокринной системы: частота не установлена - гиперпролактинемия, синдром неадекватной продукции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; частота не установлена - гипонатриемия, уменьшение массы тела, увеличение массы тела.

Нарушения психики: нечасто - галлюцинации, состояние спутанного сознания, агрессивность; редко - мания; частота не установлена - суицидальное мышление, суицидальное поведение (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: часто - тревога, повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница, сонливость, тремор, головная боль, головокружение; нечасто - экстрапирамидные нарушения, атаксия; редко - судороги; частота не установлена - серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром, акатизия/психомоторное возбуждение, парестезия, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: частота не установлена - глаукома, мидриаз.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения/тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны печени: редко - нарушение функции (повышение активности печеночных ферментов).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение; нечасто - кожные реакции гиперчувствительности (включая сыпь, зуд, ангионевротический отек); редко - реакции фоточувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия; частота не установлена - переломы костей**.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота не установлена - нарушения мочеиспускания (включая задержку мочи,
недержание мочи, поллакиурию, ноктурию и энурез).

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение (задержка) эякуляции; редко - галакторея; частота не установлена - аноргазмия, менструальные нарушения (такие как аменорея, гипоменорея, метроррагия, меноррагия).

Общие расстройства: часто - астения, недомогание; частота не установлена - синдром "отмены" препарата, включая синдром "отмены" у новорожденных, чьи матери принимали флувоксамин на поздних сроках беременности.

Синдром "отмены" после прекращения применения флувоксамина

Прекращение применения флувоксамина (особенно резкое) часто приводит к развитию синдрома отмены. Наиболее частые симптомы, отмеченные в случае отмены препарата: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии, зрительное расстройство и ощущение удара тока), нарушения засыпания (включая бессонницу и яркие сновидения), возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, головная боль, тошнота и/или рвота, диарея, потливость, ощущение сердцебиения, тремор и тревога (см. раздел "Особые указания").

Большинство этих симптомов имеют слабо или умеренно выраженный характер и купируются самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. По этой причине, если лечение флувоксамином больше не требуется, рекомендуется постепенно снижать дозу до полной отмены препарата (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания").

Дети

Во время 10-недельного плацебо-контролируемого исследования у детей и подростков с ОКР неблагоприятные явления, такие как бессонница, астения, повышенная возбудимость, гиперкинезия, сонливость и диспепсия, чаще проявлялись у пациентов, получавших препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Серьезные неблагоприятные явления в этом исследовании включали повышенную возбудимость и гипоманию.

Судороги у детей и подростков были зарегистрированы вне клинических исследований.

* Тошнота, иногда сопровождаемая рвотой, является наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом, связанным с лечением флувоксамином. Частота проявления, как правило, уменьшается в течение первых 2 недель применения препарата.

** Эпидемиологические исследования, выполненные, главным образом, с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, показали повышение риска переломов костей у пациентов, получавших СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм повышения риска неизвестен.

Синтетический левовращающий изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза.

Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней, в течение этого же времени сохраняется действие после отмены препарата. Клинический эффект при гипотиреозе проявляется через 3-5 сут. Диффузный зоб уменьшается или исчезает в течение 3-6 мес.

Исследования по связыванию с рецепторами показали, что флувоксамин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина как in vitro, так и in vivo с минимальным сродством к серотониновым рецепторам. Его способность
связываться с α- и β-адренорецепторами, гистаминовыми, м-холино- или дофаминовыми рецепторами незначительная.

Флувоксамин обладает высоким сродством к σ₁-рецепторам, действуя как их агонист.

Всасывание

После приема внутрь левотироксин всасывается почти исключительно из верхнего отдела тонкой кишки. Абсорбируется до 80% от принятой дозы. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию левотироксина. C_max в сыворотке крови достигается примерно через 5-6 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывается с белками сыворотки (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином) более чем на 99%. В различных тканях происходит монодейодирование примерно 80% левотироксина с образованием трийодтиронина (T₃) и неактивных продуктов.

Метаболизм

Тиреоидные гормоны метаболизируются главным образом в печени, почках, головном мозге и в мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновыми кислотами (в печени).

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и с желчью.

T_1/2 составляет 6-7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тиреотоксикозе T_1/2 укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9-10 дней.

Всасывание и распределение

После приема внутрь флувоксамин полностью всасывается из ЖКТ. C_max флувоксамина в плазме крови отмечаются через 3-8 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 53% после первичного метаболизма в печени. Одновременный прием флувоксамина с пищей не влияет на фармакокинетику.

Связывание флувоксамина с белками плазмы составляет 80% (in vitro). V_d - 25 л/кг.

Фармакокинетика однократной дозы флувоксамина линейна. C_ss флувоксамина выше, чем концентрация однократной дозы, и данная непропорциональность более выражена при более высоких суточных дозах.

Метаболизм и выведение

Метаболизм флувоксамина происходит, главным образом, в печени. Хотя изофермент 2D6 цитохрома Р450 является основным в метаболизме флувоксамина, концентрация препарата в плазме крови у лиц со сниженной функцией этого изофермента не намного выше, чем у лиц с нормальным метаболизмом.

Флувоксамин подвергается биотрансформации в печени (главным образом, путем окислительного деметилирования), с образованием, по меньшей мере, до девяти метаболитов, которые выводятся через почки. Два главных метаболита обладают незначительной фармакологической активностью. Прочие метаболиты, вероятно, фармакологически неактивны.

Флувоксамин значительно ингибирует цитохром CYP1А2 и CYP2С19, умеренно ингибирует цитохромы CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4.

Средний Т_1/2 из плазмы крови, составляющий для однократной дозы 13-15 ч, несколько увеличивается при многократном приеме (17-22 ч), C_ss в плазме крови, как правило, достигается в течение 10-14 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика флувоксамина одинакова у здоровых людей, пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Метаболизм флувоксамина снижен у пациентов с заболеваниями печени.

C_ss флувоксамина в плазме вдвое выше у детей (в возрасте 6-11 лет), чем у подростков (в возрасте 12-17 лет). Концентрации препарата в плазме крови у подростков сходны с концентрациями у взрослых.

В период беременности и грудного вскармливания терапия препаратом, назначенным по поводу гипотиреоза, должна продолжаться. В период беременности требуется увеличение дозы препарата из-за повышения уровня содержания тироксин-связывающего глобулина. Количество тиреоидного гормона, секретируемого с грудным молоком при лактации (даже при проведении лечения высокими дозами препарата), не достаточно для того, чтобы вызвать какие-либо нарушения у ребенка.

Применение при беременности препарата в комбинации с антитиреоидными препаратами противопоказано, так как прием левотироксина натрия может потребовать увеличение дозы антитиреоидных препаратов. Поскольку антитиреоидные препараты, в отличие от левотироксина натрия, могут проникать в плаценту, то у плода может развиться гипотиреоз.

В период грудного вскармливания препарат следует принимать с осторожностью, строго в рекомендуемых дозах под наблюдением врача.

Беременность

Эпидемиологические данные дают основания предположить, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при беременности, в особенности на последних месяцах беременности, может повысить риск персистирующей легочной гипертензии (ПЛГ) новорожденных. Имеющиеся данные показывают, что ПЛГ возникает приблизительно в 5 случаях на 1000 рождений (в отличие от 1-2 случаев на 1000 рождений, если мать не применяла
СИОЗС на последних сроках беременности).

Не рекомендуется применение флувоксамина во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины указывает на необходимость его применения.

Были описаны отдельные случаи синдрома отмены у новорожденных после использования флувоксамина в конце беременности.

У некоторых новорожденных после воздействия СИОЗС в III триместре беременности возникали затруднения кормления и/или дыхания, судорожные расстройства, нестабильная температура тела, гипогликемия, тремор, нарушения мышечного тонуса, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, цианоз, раздражительность, летаргия, сонливость, тошнота, трудности с засыпанием и непрерывный плач, что может потребовать более продолжительной госпитализации.

Период лактации

Флувоксамин проникает в грудное молоко в небольших количествах. В связи с этим препарат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности у животных показали, что флувоксамин влияет на репродуктивную функцию самцов и самок, повышает риск внутриутробной гибели плода и снижает массу тела плода в дозах, превышающих
максимальные рекомендованные дозы для человека приблизительно в 4 раза. Кроме того, наблюдалось повышение частоты перинатальной смертности щенков в пре- и постнатальных исследованиях. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Флувоксамин не следует назначать пациентам, которые планируют беременность, за исключением случаев, когда клиническое состояние пациента требует назначения флувоксамина.

У детей начальная суточная доза составляет 12.5-50 мкг. При длительном курсе лечения дозу препарата определяют из ориентировочного расчета 100-150 мкг/м² площади поверхности тела.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

Флувоксамин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая ИБС, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию). В таких случаях левотироксин натрия следует применять в низкой начальной дозе, увеличивая ее медленно и с большими интервалами.

При гипотиреозе, обусловленном поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников. В данном случае заместительную терапию ГКС следует начинать до начала лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности.

У пациентов пожилого возраста и при длительном течении гипотиреоидизма лечение следует начинать постепенно.

С осторожностью применять при сахарном и несахарном диабете.

При проведении дифференциально-диагностического теста тиреоидной супрессии больным с сахарным диабетом рекомендуется увеличить дозы противодиабетических средств.

В отдельных случаях тиреоидные гормоны могут вызывать или усугублять предшествующий миастенический синдром.

Как и при применении других психотропных препаратов, во время лечения флувоксамином не рекомендуется употреблять алкоголь.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и попыток суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до значительного улучшения состояния. Т.к. улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения.

В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначают флувоксамин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных поступков. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать глубокой депрессии. Поэтому пациенты
с другими психическими расстройствами должны находиться под тщательным наблюдением.

Известно, что пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или в значительной степени проявляющие суицидальное мышление перед началом лечения имеют больший риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток, поэтому должны тщательно наблюдаться во время лечения.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно имеющими высокий риск, должно сопровождать лекарственную терапию особенно на ранних ее стадиях и после изменений дозы.

Необходимо предупредить пациентов (и лиц, осуществляющих уход за ними) о необходимости отслеживать любое клиническое ухудшение состояния, суицидальное поведение или суицидальные мысли, необычные изменения поведения, и немедленно обращаться за консультацией к специалисту при появлении таких симптомов.

Детская популяция

Флувоксамин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством. Из-за недостатка клинического опыта применения флувоксамина у детей препарат не рекомендуется применять для лечения депрессии у данной категории пациентов. В клинических исследованиях, проведенных среди детей и подростков, суицидально-обусловленное поведение (суицидальные попытки и мысли) и враждебность (главным образом агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще у пациентов, получавших антидепрессант, по сравнению с получавшими плацебо. Если на основании клинической потребности решение о лечении принято, за пациентом должно быть установлено тщательное наблюдение на предмет возникновения суицидальных симптомов.

Кроме того, долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков, касающиеся роста, развития и становления познавательного поведения, отсутствуют.

Взрослые (от 18 до 24 лет)

Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов моложе 25 лет. При назначении флувоксамина следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата.

Пожилые пациенты

Данные, полученные при лечении пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий между обычно применявшимися у них суточными дозами. Тем не менее, повышение доз препарата у пожилых пациентов должно всегда проводиться медленнее и с большей осторожностью.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Развитие акатизии, связанной с приемом флувоксамина, характеризуется субъективно неприятным и мучительным беспокойством. Потребность двигаться часто сопровождалась неспособностью сидеть или стоять спокойно. Развитие
такого состояния наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы препарата у пациентов с такими симптомами может ухудшить их состояние.

Нарушения функции печени и/или почек

Лечение пациентов, страдающих печеночной или почечной недостаточностью, следует начинать с низких доз, пациенты должны находиться под строгим врачебным контролем. В редких случаях лечение флувоксамином может приводить
к повышению активности печеночных ферментов, чаще всего сопровождающемуся соответствующими клиническими симптомами и в таких случаях препарат должен быть отменен.

Расстройства нервной системы

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе. Следует избегать назначения флувоксамина у пациентов с нестабильной эпилепсией, а пациенты со стабильной эпилепсией должны находиться под строгим контролем. Лечение препаратом должно быть прекращено, если возникают эпилептические приступы или их частота увеличивается.

Описаны редкие случаи развития серотонинового синдрома или состояния, подобного злокачественному нейролептическому синдрому, которые могут быть связаны с приемом флувоксамина, особенно в комбинации с другими серотонинергическими и/или нейролептическими лекарственными препаратами. Поскольку эти синдромы могут привести к потенциально опасным для жизни состояниям, проявляющимся гипертермией, ригидностью мышц, миоклонусом, лабильностью автономной нервной системы с возможными быстрыми изменениями жизненно важных параметров (пульс, дыхание, АД и т.д.), изменениями психического статуса, включая замешательство, раздражительность, крайнюю ажитацию, доходящую до делирия или комы - в таких случаях лечение флувоксамином должно быть прекращено и начато соответствующее симптоматическое лечение.

Расстройства метаболизма и питания

Как и при применении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в редких случаях возможно появление гипонатриемии, которая подвергается обратному развитию, после отмены флувоксамина. Некоторые случаи были вызваны синдромом неадекватной секреции АДГ. В основном эти случаи наблюдались у пожилых пациентов.

Может быть нарушен контроль концентрации глюкозы в крови (т.е. гипергликемия, гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе), особенно на ранних стадиях лечения. В случае назначения флувоксамина пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться коррекция дозы антидиабетических препаратов.

Наиболее часто наблюдаемым симптомом, связанным с применением флувоксамина, является тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой. Этот побочный эффект, как правило, исчезает в течение первых 2 недель лечения.

Нарушение со стороны органа зрения

Сообщалось о случаях развития мидриаза при применении СИОЗС, таких как флувоксамин. Поэтому пациентам с повышенным внутриглазным давлением или пациентам группы повышенного риска острой закрытоугольной глаукомы флувоксамин следует назначать с осторожностью.

Гематологические нарушения

Имеются сообщения о таких внутрикожных кровоизлияниях, как экхимозы и пурпура, а также других геморрагических проявлениях (например, желудочно-кишечное кровотечение или гинекологическое кровотечение), наблюдавшихся при
применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходимо проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств пожилым пациентам и, пациентам, одновременно получающим препараты, действующие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотические средства и фенотиазины, многие трициклические антидепрессанты, ацетилсалициловую кислоту, НПВП), или препараты, увеличивающие риск развития кровотечений, а также пациентам с кровотечениями в анамнезе или склонных к кровотечениям (например, с тромбоцитопенией или нарушением коагуляции).

Расстройства сердечной деятельности

Увеличивается риск удлинения интервала QT/пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при комбинированной терапии флувоксамином и терфенадином или астемизолом или цизапридом в связи с нарастанием концентрации последних в плазме крови. Поэтому флувоксамин не следует назначать вместе с этими препаратами.

Флувоксамин может вызывать незначительное снижение ЧСС (на 2-6 уд./мин).

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Опыт клинического применения флувоксамина на фоне ЭСТ ограничен, поэтому такая терапия должна проводиться с осторожностью.

Реакции отмены

При прекращении приема флувоксамина возможно развитие синдрома "отмены", хотя имеющиеся данные доклинических и клинических исследований не выявили возникновения зависимости от лечения флувоксамином. Наиболее частые симптомы, отмеченные в случае отмены препарата: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии, зрительное расстройство и ощущение удара током), нарушения засыпания (включая бессонницу и яркие сновидения), возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, головная боль, тошнота и/или рвота, диарея, потливость, ощущение сердцебиения, тремор и тревога (см. раздел "Побочное действие").

Большинство этих симптомов имеют слабо или умеренно выраженный характер и купируются самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Подобные симптомы обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. По этой причине рекомендуется постепенно снижать дозу флувоксамина перед полной отменой в соответствии с состоянием пациента (см. раздел "Режим дозирования").

Мания/гипомания

Флувоксамин следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии у пациента маниакальной фазы следует прекратить применение флувоксамина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Флувоксамин, назначавшийся здоровым добровольцам в дозах до 150 мг, не влиял или оказывал незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и машинами. В то же время имеются сообщения о сонливости, отмечавшейся во время лечения флувоксамином. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность до окончательного определения индивидуального ответа на препарат.

Левотироксин натрия потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств.

У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы.

Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ.

Колестирамин уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из ЖКТ.

При применении ритонавира возможно повышение потребности в левотироксине.

При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия.

При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии.

При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. У пациентов, получающих левотироксин натрия, при применении прогуанила или хлорохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминия гидроксид уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения всасывания его в кишечнике.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

Соматотропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина натрия и потребовать повышения дозы.

Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции, что может привести к снижению эффективности препарата.

Амиодарон, аминоглутетимид, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), этионамид, антитиреоидные лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, допамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин оказывают влияние на синтез, секрецию, распределение и метаболизм левотироксина натрия. Продукты, содержащие сою, могут снижать всасывание левотироксина натрия (может потребоваться корректировка дозы).

Ингибиторы МАО

Флувоксамин нельзя применять в сочетании с ингибиторами МАО, включая линезолид, из-за риска развития серотонинового синдрома (см. раздел "Противопоказания").

Влияние флувоксамина на окислительный процесс других препаратов

Флувоксамин может ингибировать метаболизм препаратов, которые метаболизируются определенными изоферментами цитохрома Р450. В исследованиях in vitro и in vivo показан мощный ингибирующий эффект флувоксамина на изоферменты CYP1А2 и CYP2С19 и в меньшей степени на изоферменты CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4.

Препараты, которые в значительной мере метаболизируются этими изоферментами, медленнее выводятся и могут иметь более высокие концентрации в плазме крови, в случае одновременного применения с флувоксамином. Такие препараты следует назначать в минимальной дозе или снизить дозу до минимальной при одновременном применении с флувоксамином. Требуется тщательное наблюдение плазменных концентраций, эффектов или побочных действий, а также коррекция дозы этих препаратов, при необходимости. Это особенно значимо для препаратов, которые имеют узкий терапевтический диапазон.

Рамелтеон

При приеме флувоксамина 2 раза/сут по 100 мг в течение 3 дней перед одновременным применением рамелтеона в дозе 16 мг, значение AUC для рамелтеона увеличилась приблизительно в 190 раз, а значение C_max увеличилось приблизительно в 70 раз по сравнению с этими параметрами при назначении одного рамелтеона.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном

Пациенты, одновременно принимающие флувоксамин и препараты с узким терапевтическим диапазоном, подвергающиеся метаболизму одним или несколькими изоферментами цитохрома, ингибирующими флувоксамин (такие как такрин, теофиллин, метадон, мексилетин, фенитоин, карбамазепин и циклоспорин), должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости рекомендуется коррекция дозы этих препаратов.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики

При одновременном применении флувоксамина наблюдалось повышение концентрации трициклических антидепрессантов (например, кломипрамин, имипрамин, амитриптилин) и нейролептиков (например, клозапин, оланзапин, кветиапин), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP1А2. В связи с этим, если начато лечение флувоксамином, должно быть рассмотрено снижение дозы этих препаратов.

Бензодиазепины

При одновременном применении с флувоксамином бензодиазепинов, подвергающихся окислительному метаболизму, таких как триазолам, мидазолам, алпразолам и диазепам, возможно повышение их концентрации в плазме. Дозу этих бензодиазепинов следует уменьшить на время приема флувоксамина.

Случаи повышения плазменной концентрации

При одновременном применении флувоксамина и ропинирола может повышаться концентрация ропинирола в плазме, таким образом, увеличивая риск развития передозировки. В таких случаях рекомендуется контроль, или, в случае
необходимости, снижение дозы или отмена ропинирола на время лечения флувоксамином.

При взаимодействии флувоксамина с пропранололом отмечалось повышение концентраций пропранолола в плазме. В связи с этим можно рекомендовать снижение дозы пропранолола в случае одновременного применения с флувоксамином.

При применении флувоксамина в комбинации с варфарином наблюдалось значимое повышение концентраций варфарина в плазме крови и удлинение протромбинового времени.

Случаи увеличения частоты побочных эффектов

Сообщалось о единичных случаях кардиотоксичности при одновременном применении флувоксамина и тиоридазина.

Во время приема флувоксамина концентрация кофеина в плазме может повышаться. Таким образом, пациенты, которые потребляют большое количество напитков, содержащих кофеин, должны снизить их потребление на период приема флувоксамина, и когда наблюдаются неблагоприятные эффекты кофеина, такие как тремор, ощущение сердцебиения, тошнота, беспокойство, бессонница.

Изофермент цитохрома CYP3А4

Терфенадин, астемизол, цизаприд, силденафил: при комбинированной терапии с флувоксамином концентрации терфенадина, астемизола или цизаприда в плазме крови могут нарастать, увеличивая риск удлинения интервала QT/пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Поэтому флувоксамин не следует назначать вместе с этими препаратами.

Глюкуронирование

Флувоксамин не оказывает влияния на концентрацию дигоксина в плазме.

Почечная экскреция

Флувоксамин не оказывает влияния на концентрацию атенолола в плазме.

Фармакодинамическое взаимодействие

В случае одновременного применения флувоксамина с серотонинергическими препаратами (такими как триптаны, трамадол, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и препараты зверобоя продырявленного) могут усиливаться серотонинергические эффекты флувоксамина (см. "Особые указания").

Флувоксамин применялся в комбинации с препаратами лития для лечения тяжелых больных, плохо отвечающих на фармакотерапию. Следует отметить, что литий (и, возможно, также триптофан) усиливает серотонинергические эффекты
препарата, и поэтому такого рода комбинированная фармакотерапия должна проводиться с осторожностью.

При одновременном применении непрямых антикоагулянтов и флувоксамина может увеличиться риск развития геморрагий. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача.

При передозировке препарата наблюдаются симптомы, характерные для тиреотоксикоза: сердцебиение, нарушение ритма сердца, боли в сердце, беспокойство, тремор, нарушение сна, повышенная потливость, повышение аппетита, снижение массы тела, диарея. В зависимости от выраженности симптомов врачом может быть рекомендовано уменьшение суточной дозы препарата, перерыв в лечении на несколько дней, назначение бета-адреноблокаторов. После исчезновения побочных эффектов лечение следует начинать с осторожностью с более низкой дозы.

Симптомы: к наиболее характерным симптомам относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота и диарея), сонливость и головокружение. Кроме того, имеются сообщения о нарушениях сердечной деятельности (тахикардия,
брадикардия, артериальная гипотензия), нарушениях функции печени, судорогах и коме.

Флувоксамин имеет большую широту терапевтической дозы в отношении безопасности передозировки. С момента выпуска на рынок сообщения о случаях смерти, приписанные передозировке только флувоксамином, отмечались крайне редко. Наивысшая зарегистрированная доза флувоксамина, принятая одним пациентом, составила 12 г. Этот пациент был полностью излечен. Более серьезные осложнения наблюдались в случаях преднамеренной передозировки флувоксамина в сочетании с другими препаратами.

Лечение: специфического антидота флувоксамина не существует. При передозировке рекомендуется промывание желудка, которое должно проводиться как можно раньше после приема препарата, а также симптоматическое лечение. Кроме того, рекомендуется многократный прием активированного угля, при необходимости назначение осмотических слабительных. Форсированный диурез или диализ не эффективны.