L-Тироксин и Рокурония бромид

• гипотиреоз;
• эутиреоидный зоб;
• в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы;
• рак щитовидной железы (после оперативного лечения);
• диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния тиреостатиками (в виде комбинированной или монотерапии);
• в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии.

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний.

L-Тироксин Берлин-Хеми в суточной дозе принимают внутрь утром натощак, по крайней мере, за 30 мин до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости (полстакана воды) и не разжевывая.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза пациентам моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний L-Тироксин Берлин-Хеми назначают в суточной дозе 1.6-1.8 мкг/кг массы тела; пациентам старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 0.9 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует делать на "идеальную массу тела".

Для точного дозирования препарата следует использовать наиболее подходящую дозировку препарата L-Тироксин Берлин-Хеми (50, 75, 100, 125 или 150 мкг).

При тяжелом длительно существующем гипотиреозе лечение следует начинать с особой осторожностью, с малых доз - с 25 мкг/сут, дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени - на 25 мкг/сут каждые 2 недели и чаще определяют уровень ТТГ в крови. При гипотиреозе L-Тироксин Берлин-Хеми принимают, как правило, в течение всей жизни.

При тиреотоксикозе L-Тироксин Берлин-Хеми применяют в комплексной терапии с тиреостатиками после достижения эутиреоидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

Только в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;
• нелеченый тиреотоксикоз;
• острый инфаркт миокарда, острый миокардит;
• нелеченая недостаточность надпочечников;
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и лактозы.

С осторожностью: следует назначать препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: ишемической болезни сердца (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальной гипертензии, аритмии; при сахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, синдроме мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - снижение или повышение АД; редко - аритмия (в т.ч. тахикардия).

Со стороны пищеварительной системы: редко - икота, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, бронхоспазм, одышка.

Местные реакции: припухлость и боль в месте введения (при экстравазации).

Синтетический левовращающий изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза.

Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней, в течение этого же времени сохраняется действие после отмены препарата. Клинический эффект при гипотиреозе проявляется через 3-5 сут. Диффузный зоб уменьшается или исчезает в течение 3-6 мес.

Недеполяризующий миорелаксант с короткой (ближе к средней) продолжительностью действия. Является конкурентным антагонистом ацетилхолина в отношении н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов скелетной мускулатуры. Практически не оказывает ганглиоблокирующего и м-холиноблокирующего действия, в незначительной степени влияет на высвобождение гистамина. Может вызывать тахикардию (в 30% случаев), влияние на ЧСС менее выражено, чем у панкурония бромида, и больше, чем у векурония бромида.

ED₉₀ (доза, необходимая для подавления на 90% сократительной способности мышцы большого пальца на стимуляцию локтевого нерва) при в/в общей анестезии составляет примерно 0.3 мг/кг массы тела. После в/в введения в дозе 0.6 мг/кг (2 × ED₉₀) полная нервно-мышечная блокада достигается через 60-70 сек; общее расслабление скелетной мускулатуры, адекватное для любых хирургических вмешательств, - в течение 2 мин; клиническая продолжительность действия (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 25% от контрольного уровня) составляет 30-40 мин; среднее время спонтанного восстановления сократительной способности от 25 до 75% контрольного уровня (индекс восстановления) - 14 мин; общая продолжительность (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 90% контрольного уровня) - 50 мин.

Время достижения максимального эффекта зависит от дозы, возраста и выбора типа анестетика.

Всасывание

После приема внутрь левотироксин всасывается почти исключительно из верхнего отдела тонкой кишки. Абсорбируется до 80% от принятой дозы. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию левотироксина. C_max в сыворотке крови достигается примерно через 5-6 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывается с белками сыворотки (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином) более чем на 99%. В различных тканях происходит монодейодирование примерно 80% левотироксина с образованием трийодтиронина (T₃) и неактивных продуктов.

Метаболизм

Тиреоидные гормоны метаболизируются главным образом в печени, почках, головном мозге и в мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновыми кислотами (в печени).

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и с желчью.

T_1/2 составляет 6-7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тиреотоксикозе T_1/2 укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9-10 дней.

В период беременности и грудного вскармливания терапия препаратом, назначенным по поводу гипотиреоза, должна продолжаться. В период беременности требуется увеличение дозы препарата из-за повышения уровня содержания тироксин-связывающего глобулина. Количество тиреоидного гормона, секретируемого с грудным молоком при лактации (даже при проведении лечения высокими дозами препарата), не достаточно для того, чтобы вызвать какие-либо нарушения у ребенка.

Применение при беременности препарата в комбинации с антитиреоидными препаратами противопоказано, так как прием левотироксина натрия может потребовать увеличение дозы антитиреоидных препаратов. Поскольку антитиреоидные препараты, в отличие от левотироксина натрия, могут проникать в плаценту, то у плода может развиться гипотиреоз.

В период грудного вскармливания препарат следует принимать с осторожностью, строго в рекомендуемых дозах под наблюдением врача.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

У детей начальная суточная доза составляет 12.5-50 мкг. При длительном курсе лечения дозу препарата определяют из ориентировочного расчета 100-150 мкг/м² площади поверхности тела.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата L-Тироксин Берлин-Хеми дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата.

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая ИБС, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию). В таких случаях левотироксин натрия следует применять в низкой начальной дозе, увеличивая ее медленно и с большими интервалами.

При гипотиреозе, обусловленном поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников. В данном случае заместительную терапию ГКС следует начинать до начала лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности.

У пациентов пожилого возраста и при длительном течении гипотиреоидизма лечение следует начинать постепенно.

С осторожностью применять при сахарном и несахарном диабете.

При проведении дифференциально-диагностического теста тиреоидной супрессии больным с сахарным диабетом рекомендуется увеличить дозы противодиабетических средств.

В отдельных случаях тиреоидные гормоны могут вызывать или усугублять предшествующий миастенический синдром.

C осторожностью: нарушения КЩР и электролитного баланса, ожоги, кахексия, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, нарушения нервно-мышечной передачи (в т.ч. миастения), гипертензия в "малом" круге кровообращения, пороки сердца, печеночная и/или почечная недостаточность, пожилой возраст, беременность, период лактации.

При передозировке наблюдается чрезмерное снижение АД, коллапс, продолжительная релаксация мускулатуры, апноэ, шок. Лечение передозировки: ИВЛ, введение антагонистов миорелаксантов (неостигмина, пиридостигмина), симптоматическая терапия.

Усилению действия способствуют гипокалиемия (например, после тяжелой рвоты, диареи, дигитализации, диуретической терапии), гипермагниемия, гипокальциемия (например, после массивных гемотрансфузий), гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия.

Перед применением необходимо устранить изменения pH крови, тяжелые электролитные нарушения, дегидратация.

При применении в дозе более 0.9 мг/кг массы тела возможно увеличение ЧСС, что может противодействовать брадикардии, вызываемой другими анестетиками или возникающей при стимуляции n.vagus.

Необходимо иметь в виду, что во время проведения общей анестезии, даже в отсутствие известных провоцирующих агентов, возможно развитие злокачественной гипертермии, поэтому специалисты должны осуществлять тщательный контроль за ранними проявлениями, подтверждающими диагноз злокачественной гипертермии. В экспериментальных исследованиях показано, что рокурония бромид является фактором, провоцирующим развитие злокачественной гипертермии.

Поскольку препарат вызывает паралич дыхательных мышц, необходимо проводить ИВЛ вплоть до адекватного восстановления самостоятельного дыхания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение 24 ч после полного восстановления нервно-мышечной проводимости не рекомендуется управлять транспортом и заниматься потенциально опасными в плане травматизма видами деятельности.

Левотироксин натрия потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств.

У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы.

Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ.

Колестирамин уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из ЖКТ.

При применении ритонавира возможно повышение потребности в левотироксине.

При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия.

При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии.

При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. У пациентов, получающих левотироксин натрия, при применении прогуанила или хлорохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминия гидроксид уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения всасывания его в кишечнике.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

Соматотропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина натрия и потребовать повышения дозы.

Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции, что может привести к снижению эффективности препарата.

Амиодарон, аминоглутетимид, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), этионамид, антитиреоидные лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, допамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин оказывают влияние на синтез, секрецию, распределение и метаболизм левотироксина натрия. Продукты, содержащие сою, могут снижать всасывание левотироксина натрия (может потребоваться корректировка дозы).

Эффект рокурония бромида усиливают общие анестетики (рекомендуется снижать скорость их инфузии на 40%), другие недеполяризующие миорелаксанты, аминогликозиды, полимиксин, тетрациклин, ванкомицин, бацитрацин, колистин, хинидин, метронидазол (в высоких дозах), диуретики, альфа-адреноблокаторы, бета-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, протамина сульфат, соли магния, суксаметоний, ГКС, минералокортикоиды.

Рокуроний бромид проявляет свойства антагониста антихолинэстеразных средств (в т.ч. прозерина, неостигмина, пиридостигмина). Аминофиллин, теофиллин, норэпинефрин, азатиоприн, кальция хлорид, призводные аминопиридина, фенитоин, крабамазепин уменьшают эффект.

Атропин, гиосциамин и другие антихолинергические средства повышают риск развития тахикардии.

Фенилэфрин в назальных каплях увеличивает риск возникновения у детей тахикардии, повышения АД и резистентности к миорелаксантам.

Фармацевтически несовместим с амфотерицином, амоксициллином, азатиоприном, цефазолином, дексаметазоном, диазепамом, эритромицином, фамотидином, фуросемидом, гидрокортизоном, инсулином, метилпреднизолоном, преднизолоном, триметопримом, ванкомицином, интралипидом.

При передозировке препарата наблюдаются симптомы, характерные для тиреотоксикоза: сердцебиение, нарушение ритма сердца, боли в сердце, беспокойство, тремор, нарушение сна, повышенная потливость, повышение аппетита, снижение массы тела, диарея. В зависимости от выраженности симптомов врачом может быть рекомендовано уменьшение суточной дозы препарата, перерыв в лечении на несколько дней, назначение бета-адреноблокаторов. После исчезновения побочных эффектов лечение следует начинать с осторожностью с более низкой дозы.