Флюкостат и Циласпен

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: лечение вагинального кандидоза (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Acineiobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morgaflii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp;
• гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы). Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli. Streptococcus agalactiae (Streptococcus spp. группы В), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp.. Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• септицемия, вызванная Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы). Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa; Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp;
• инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы);
• профилактика послеоперационных осложнений.

Препарат принимают внутрь.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение длительного времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяется индивидуально и составляет при кокцидиоидомикозе 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес, при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флюкостат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек препарат применяют в соответствии с обычным режимом дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек при однократном приеме изменение дозы препарата не требуется. При многократном применении препарата при КК более 50 мл/мин препарат назначают в средней дозе. При КК от 11 до 50 мл/мин следует сначала назначить ударную дозу от 50 мг до 400 мг, затем - дозу, составляющую 50% от рекомендуемой. Пациентам, у которых регулярно проводится диализ, назначают одну дозу препарата после каждого сеанса гемодиализа.

Внутривенно капельно. Дозы приведены в пересчете на имипенем.

Расчет общей суточной дозы имипенема+циластатина должен основываться на степени-тяжести инфекции и распределяться на несколько приемов в равных дозах с учетом степени чувствительности возбудителя инфекции, функции почек и массы тела.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек:

Дозы, приведенные в таблице 1, рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1.73 м²) и массой тела ≥ 70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1.73 м² (см. таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг (см. таблицу 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех больных, у которых масса тела значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.

Средняя суточная доза составляет 1-2 г имипенема, разделенная на 3-4 приема (см. таблицу 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.

В случае инфекций, вызванных менее чувствительными микроорганизмами, суточная доза препарата для внутривенных инфузий может быть увеличена до максимальной - 4 г (имипенема) в день или 50 мг/кг в день в зависимости от того, какая доза будет меньше.

Неосложненная инфекция мочевыводящих путей 250 мг, каждые 6 часов (общая суточная доза 1 г). Осложненная инфекция мочевыводящих путей 500 мг, каждые 6 часов (общая суточная доза 2 г).

Доза имипенема меньше или равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Доза свыше 500 мг, должна вводиться внутривенно на протяжении 40-60 мин.

Больным, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузий взрослым

У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Общая суточная доза не должна превышать 50 мг/кг или 4 г (имипенема)/сутки.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек:

Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:

Основываясь на характеристиках инфекции, выбрать из таблицы 1 общую суточную дозу препарата.

• Из таблицы 2 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента (для расчета времени инфузии см. Раздел «Лечение: схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек»).
• Для пациентов с массой тела менее 70 кг из таблицы 3 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента.

Таблица 2. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нарушенной функцией почек и массой тела ≥ 70 кг*

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Таблица 3. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузнн взрослым пациентам с массой тела менее 70 кг

При введении дозы в 500 мг пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1.73 м² возможно увеличение риска развития судорог.

Препарат не следует вводить внутривенно больным с клиренсом креатинина меньше 5 мл/мин/1.73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии имипенема будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ:

При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1.73 м, находящихся на гемодиализе, следует применять рекомендации по режиму дозирования имипенема для пациентов с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1.73 м² (см. раздел «Лечение: схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек»). Как имипенем, так и циластатин выводится во время гемодиализа. В связи с этим имипенем+циластатин для внутривенных инфузий должен вводиться больным после гемодиализа и затем через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры. За больными, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение.

Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов.

Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых имипенем+циластатин для внутривенных инфузий следует вводить в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через три часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска следует вводить две дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 часов после вводного наркоза.

Схема дозирования для детей с 3-х месячного возраста: Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:

• Дети с массой тела > 40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.
• Дети старше 3-х месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Имипенем+циластатин для внутривенных инфузий нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

Раствор имипенем+циластатин для внутривенных инфузий готовится в соответствии с инструкциями, представленными в таблице 4. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости.

Таблица 4. Приготовление раствора имипенем+циластатин для внутривенных инфузий.

В качестве растворителя можно применять: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 10% водный раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.45% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.225% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.15% раствор калия хлорида, маннитол 5% и 10%.

• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. терфенадина или астемизола);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью следует применять препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременно с приемом потенциально опасных гепатотоксичных лекарственных средств, при алкоголизме, в случае проаритмогенных состояний у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных препаратов, вызывающих аритмии).

• ранний детский возраст до 3 мес;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 5 мл/мин без проведения гемодиализа);
• хроническая почечная недостаточность у детей с массой тела менее 30 кг;
• инфекции центральной нервной системы у детей;
• гиперчувствительность к имипенему и/или циластатину (другим карбапенемам и бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: заболевания центральной нервной системы, судороги в анамнезе, высокая судорожная готовность, противосудорожная терапия вальпроевой кислотой (снижение эффективности терапии), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 5 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пожилой возраст.

Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея; редко - нарушения функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание, трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко – злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Прочие: редко - нарушения функции почек, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, геморрагический колит, гепатит, печеночная недостаточность, желтуха, гастроэнтерит, глоссит, гипертрофия сосочков языка, боль в животе, пигментация зубов и языка, боль в горле, гиперсаливация.

Со стороны нервной системы: миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги, парестезии, головокружение, сонливость, энцефалопатия, тремор, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция.

Со стороны мочевыделителыюй системы: олигурия/анурия, полиурия, острая почечная недостаточность, изменение цвета мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, ощущение сердцебиение, тахикардия, цианоз.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема, лихорадка, в т.ч. и лекарственная, анафилактические реакции.

Местные реакции: гиперемия кожи, тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, зуд влагалища, гипергидроз, полиартралгия, астения, жжение за грудиной, боль в грудном отделе позвоночника.

Лабораторные показатели:

Кровь - снижение гемоглобина и гематокрита, удлинение протромбинового времени. Повышение концентрации азота мочевины. У некоторых больных может быть отмечен ложноположительный прямой тест Кумбса.

Моча - появление белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров в моче.

Ферменты печени - умеренное повышение активности АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ). повышение активности щелочной фосфотазы и/или концентрации билирубина, а также концентрации липопротеинов низкой плотности.

Электролитный баланс - снижение сывороточной концентрации натрия, повышение концентрации калия, хлора.

Противогрибковый препарат. Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Циласпен состоит из двух компонентов: 1) имипенема, представителя класса бета-лактамных антибиотиков - карбапенемов; и 2) циластатина - специфического ингибитора почечной дегидропептидазы, значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в крови. Циластин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Имипенем является высокоэффективным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Устойчивость имипенема к расщеплению бактериальными бета-лактамазами, включал продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями пенициллиназы и цефалоспориназы, обеспечивает его эффективность.

Активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis и Bacteroides fragilis. Устойчив к разрушению бактериальных бета-лактамаз, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству бета-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы:

Грамположнтельные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы. Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, Streptococcus agalactiae (Streptococcus spp. группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris. Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая S. marcescens.

Грамположнтельные анаэробы: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы:

Грамположнтельные аэробы: Bacillus spp.. Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus. Streptococcus spp. групп С, G и viridans.

Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, Pasteurella spp., Providencia stuartii.

Грамотрицательные анаэробы: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Нечувствительны: Enterococcus faecium, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Xanlhomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. C_max флуконазола в плазме крови после приема натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л.

T_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь.

Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

Распределение

90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень C_ss ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Выведение

T_1/2 составляет около 30 ч.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в крови не обнаружено.

C_max имипенема при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 14-24, 21-58 и 41-83 мкг/мл соответственно. C_max циластатина при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 15-25, 31-49 и 56-80 мкг/мл. Связь с белками плазмы составляет для имипенема - 20%, циластатина -40%.

Имипенем быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях и репродуктивных органах (яичках, предстательной железе, влагалище, матке, яичниках). В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. Объем распределения у взрослых - 0.23-0.31 л/кг, у детей 2-12 лет - 0.7 л/кг, у новорожденных - 0.4-0.5 л/кг. Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде.

Циластатин метаболизируется до N-ацетилового соединения.

При в/в введении T_1/2 имипенема и циластатина у взрослых - 1 ч. у детей 2-12 лет- 1-1.2 ч, у новорожденных T_1/2 имипенема - 1.7-2.4 ч, циластатина - 3.8-8.4 ч; при нарушении функции почек T_1/2 имипенема - 2.9-4 ч, циластатина - 13.3-17.1 ч. Выводится преимущественно почками (70-76% в течение 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2% выводится кишечником и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен). Быстро и эффективно (73-90%) выводится посредством гемодиализа (в результате 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% полученной дозы).

Применение Флюкостата при беременности возможно только в случае тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрациям в плазме, в период грудного вскармливания не рекомендуется назначать препарат.

Применение препарата во время беременности допустимо только в том случае, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. И имипенем, и циластатин проникают в небольших количествах в грудное молоко, поэтому следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек препарат применяют в соответствии с обычным режимом дозирования.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с приемом флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Не рекомендуется для лечения менингита. Окрашивает мочу в красноватый цвет.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или судорогами в анамнезе должна продолжаться весь период лечения препаратом (во избежание побочных эффектов со стороны центральной нервной системы).

Перед началом терапии должен быть собран тщательный анамнез на предмет предыдущих аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики.

У лиц, имеющих в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта (особенно колит), отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного колита. Следует иметь в виду, что у пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

Лекарственная форма для внутривенного применения не должна вводиться внутримышечно.

Назначение имипенема+циластатина больным, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.

При применении флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Флюкостат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном применении флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Поэтому при необходимости сочетанного применения этих препаратов необходимо мониторирование концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому у пациентов, получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола рекомендуется увеличить.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови.

Пациенты, получающие теофиллин в высоких дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина или цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа "пируэт").

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в его метаболит.

При одновременном применении флуконазола с мидазоламом повышается риск психомоторных эффектов, с такролимусом - повышается риск нефротоксичности.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема+циластатина возможно появление генерализованных судорог.

Фармацевтически несовместим с солями молочной кислоты, другими антибактериальными лекарственными средствами. При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможны перекрестные аллергические реакции; проявляет антагонизм по отношению к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и T_1/2 имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

Значительно снижает концентрацию вальпроевой кислоты в крови, что может снизить эффективность проводимой противосудорожной терапии.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50%.

В случае передозировки имипенема+циластатина рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Имипенем выводится посредством гемодиализа.