Фозикард Н и Элтромбопаг-29Ф

• артериальная гипертензия (больным, которым показана комбинированная терапия).

Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии (применяют только в случаях, когда степень тромбоцитопении и клиническое состояние повышают риск кровотечения).

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза составляет 1 таб. 1 раз/сут.

При легкой или умеренной степени нарушения функции почек (КК > 30 мл/мин, сывороточный креатинин приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата Фозикард Н.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма.

Принимают внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Начальная доза - 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.

После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.

При достижении количества тромбоцитов от ≥ 200 x 10⁹/л до ≤ 400 x 10⁹/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л следует прекратить прием элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза/нед. При достижении количества тромбоцитов < 150 x 10⁹/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л через 2 недели терапии элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить элтромбопаг.

Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Интервал между приемами элтромбопага должен составлять не менее 24 ч.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥ 50 x 10⁹/л элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.

Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.

Между приемами элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 ч.

• генетически обусловленный или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. и от применения других ингибиторов АПФ в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин/1.73 м²);
• анурия;
• подагра;
• выраженные нарушения электролитного баланса;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида, включая тиазиды.

С осторожностью следует применять препарат при артериальной гипотензии, заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), нарушении функции печени или прогрессирующем заболевании печени (небольшие изменения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы), при метаболическом ацидозе, нарушении функции почек, стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и сывороточного креатинина), при нарушении кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (диарея, рвота), аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), ИБС, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете, состоянии после трансплантации почек, на фоне диеты с ограничением соли, у пациентов пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к элтромбопагу.

Не предназначен для применения только с целью нормализации количества тромбоцитов.

Побочные эффекты при применении препарата Фозикард Н схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого препарата в отдельности.

Наиболее часто (2%): головокружение, головная боль, кашель, костно-мышечные боли, чувство усталости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица, обморок, отеки, нарушения ритма сердца.

Со стороны эндокринной системы: снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боли в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные боли, судороги.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носовых пазух, фарингит, ринит.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны нервной системы: сонливость, депрессия, парестезии.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны кожных покровов: сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных: показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение уровня холестерина и ТГ, нейтропения.

Прочие: загрудинные боли, чувство усталости, озноб.

Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, сердцебиение, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, стоматит, глоссит.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны нервной системы: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата, парестезии.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных ферментов, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения концентрации гемоглобина и гематокрита, повышение СОЭ.

Прочие: аллергические, токсико-аллергические и иммунопатологические реакции.

Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, острый интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, судороги икроножных мышц, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обострение течения подагры.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения.

Аллергические реакции: аллергический дерматит, васкулит.

Прочие: слабость, повышенная утомляемость, прогрессирование близорукости.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, увеличение АЛТ, АСТ.

Со стороны органа зрения: катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагические осложнения после отмены элтромбопага - меноррагия, экхимозы, тромбоцитопения.

Прочие: миалгия, парестезии.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и диуретик.

Фозиноприл - ингибитор АПФ, является пролекарством. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Гидрохлоротиазид воздействует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы, секрецию альдостерона и снижает концентрацию ионов калия в сыворотке крови.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

После приема препарат внутрь снижение АД начинается через 1 ч, достигает максимальных значений через 2-6 ч. Снижение показателей АД через 24 ч составляет 60-90% от максимального снижения АД, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования тромбоцитов.

Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и уменьшается в течение 1-2 после его отмены.

Элтромбопаг в дозе до 150 мг/сут в течение 5 дней не пролонгирует интервал QT/QTc.

Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлортиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Всасывание

После приема внутрь всасывание фозиноприл а составляет приблизительно 30-40%, из них только 50-100% гидролизуется в печени до фозиноприлата. Степень всасывания фозиноприла не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедленной. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется. C_max фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 ч и не зависит от принятой дозы фозиноприла. Фозиноприл обладает линейной фармакокинетикой.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. C_max гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь.

Распределение

Фозиноприлат в высокой степени связывается с белками плазмы крови (90-95%) и в незначительной степени связывается с клеточными компонентами крови. Имеет относительно небольшой V_d.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 64%.

Метаболизм и выведение

У больных с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени T_1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11.5 ч.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности всасывание, биодоступность и связывание фозиноприлата с белками плазмы крови существенно не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата у пациентов с почечной недостаточностью почти на 50% ниже, чем у больных с нормальной функцией почек. Поскольку выведение с желчью частично компенсирует снижение выведения почками, клиренс фозиноприлата существенно не отличается у больных с почечной недостаточностью средней степени от такового у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (КК < 10 мл/мин/1.73 м²) отмечается умеренное увеличение AUC (менее чем в 2 раза по сравнению с таковой у больных с нормальной функцией почек). Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе составляет в среднем 2% и 7% по сравнению с клиренсом мочевины.

Степень гидролиза фозиноприлата у пациентов с алкогольным или билиарным циррозом снижается в незначительной степени, несмотря на то, что скорость гидролиза может быть снижена. C_max и показатель AUC фозиноприлата выше у пациентов с печеночной недостаточностью после приема первой дозы, однако при введении в повторных дозах разница не имеет клинического значения.

Фармакокинетика элтромбопага описывается двухкомпартментной моделью.

После приема внутрь C_max достигается через 2-6 ч. Абсорбция при приеме внутрь составляет, по крайней мере, 52%. При дозе 50 мг 1 раз/сут AUC составляет 91.9 мкг х ч/мл, при дозе 75 мг – 146 мкг х ч/мл. При приеме во время стандартного завтрака с высоким содержанием жиров AUC уменьшается приблизительно на 59%, C_max – на 65%, Т_max увеличивается на 1 ч. Содержание кальция в пище также играет роль в уменьшении биодоступности.

Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Концентрация элтромбопага в клетках крови составляет приблизительно 50-79% от плазменной концентрации.

Элтромбопаг не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1. Подвергается интенсивному метаболизму, преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, цистеином. Окислительный метаболизм элтромбопага осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Глюкуронизация элтромбопага происходит при участии глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 иUGT1A3.

Экскреция с калом составляет 59%, с мочой – 31%. Неизмененный элтромбопаг в кале составляет около 20%, в моче не определяется.

T_1/2 из плазмы составляет у здоровых добровольцев приблизительно 21-32 ч, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой – 26-35 ч.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC элтромбопага увеличивается на 41%, у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - на 80-93%, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения элтромбопага при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. При необходимости применения элтромбопага в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных получены данные об эмбриолетальности и уменьшения массы тела потомства при введении элтромбопага в дозах, токсичных для материнского организма.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Перед началом терапии препаратом Фозикард Н следует провести коррекцию водно-электролитного баланса.

Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, что вероятнее всего у пациентов с уменьшенным ОЦК в результате длительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием для дальнейшего применения препарата Фозикард Н. Максимальное снижение АД отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на 2 неделе терапии. При дальнейшем применении препарата снижения его терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл возможно развитие ангионевротического отека. При отеке языка, глотки, гортани возможно развитие обструкции дыхательных путей. Пациенты должны прекратить прием препарата и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, о спазме мышц гортани или затрудненном дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при применении АПФ во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или другое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует контролировать содержание лейкоцитов в крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции, в т.ч. лихорадки, боли в горле.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ возможно повышение уровня азота мочевины и креатинина сыворотки. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение 2 первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы препарата.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерный гипотензивный эффект, вследствие этого возможно усиление олигурии или азотемии, а в редких случаях - летальный исход. Поэтому у таких пациентов лечение препаратом следует начинать с минимальной терапевтической дозы и под строгим контролем АД, особенно на протяжении первых 2 недель лечения.

Гидрохлоротиазид способен вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла натрия риск гипокалиемии уменьшается. Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма повышению выведения ионов магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Необходим периодический контроль концентрации электролитов в сыворотке крови.

Возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови, и у некоторых больных, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры.

У больных сахарным диабетом возможно изменение потребности в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидов.

Повышение концентрации триглицеридов и холестерина связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер, и проходит после прекращения приема препаратов. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, следует рассматривать как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена.

Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.

Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени элтромбопаг следует отменить окончательно.

Элтромбопаг, как и другие агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, повышает риск развития или прогрессирования отложения ретикулиновых волокон в костном мозге.

До начала лечения элтромбопагом следует провести расширенный анализ периферической крови для выявления морфологических нарушений клеток крови. После определения постоянной дозы элтромбопага следует ежемесячно проводить такой анализ для выявления новых или ухудшения существующих морфологических нарушений. При развитии или ухудшении состояния клеток крови, или развитии цитопении следует отменить элтромбопаг, рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая проведение специального окрашивания для выявления фиброза.

После отмены элтромбопага возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении, чем до начала лечения. При этом возрастает риск развития кровотечения, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты или антитромботические средства. После отмены элтромбопага следует контролировать клеточный состав крови, включая количество тромбоцитов, по крайней мере, в течение 4 недель и рассмотреть возможность альтернативной терапии при усилении тромбоцитопении.

Вследствие чрезмерного повышения содержания тромбоцитов во время лечения возможно развитие тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Элтромбопаг стимулирует и тромбопоэтиновые рецепторы на поверхности гематопоэтических клеток, что может повышать риск гематологической малигнизации.

В период лечения требуется регулярный офтальмологический контроль для выявления симптомов катаракты.

Безопасность и эффективность элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении Фозикарда Н с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль уровня калия в сыворотке крови (1 раз в 2-3 недели).

Гипотензивные средства, диуретики, опиоидные анальгетики, средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие препарата Фозикард Н.

При одновременном приеме с солями лития возможно повышение концентрации лития в сыворотке крови и риск развития литиевой токсичности.

Препарат усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Препарат усиливает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

При одновременном применении может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид способен увеличивать содержание мочевой кислоты в крови.

НПВП снижают выраженность гипотензивного эффекта препарата Фозикард Н.

Этанол, барбитураты и опиоидные анальгетики могут снижать гипотензивный эффект препарата.

Колестирамин и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Фозикард Н следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема указанных средств.

Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию ионов кальция в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с Фозикардом Н может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме средств, снижающих моторику ЖКТ.

Антациды (в т.ч. алюминия или магния гидроксид, симетикон) способны снижать всасываемость препарата Фозикард Н Принимать указанные средства необходимо с интервалом не менее 2 ч.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков чрезмерного увеличения интенсивности действиям элтромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которые участвуют в окислительном метаболизме элтромбопага.

В исследованиях показано, что элтромбопаг является ингибитором полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 и способен повышать системную биодоступность других препаратов, которые являются субстратами этого переносчика (в т.ч. с бензипенициллином, аторвастатином, флувастатином, правастатином, розувастатином, метотрексатом, натеглинидом, репаглинидом, рифампином). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев применение розувастатина в однократной дозе после повторного ежедневного приема элтромбопага увеличивает AUC розувастатина на 55% и C_max на 103% (при данной комбинации рекомендуется уменьшение дозы розувастатина на 50%).

Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15 – ферментов, участвующих в метаболизм многих препаратов, таких как ацетаминофен, опиоидные анальгетики, НПВС. При комбинации элтромбопага с подобными препаратами нельзя исключить возможность чрезмерного усиления действия этих препаратов (требуется клинический контроль).

Ферменты UGT1A1 и UGT1A3 участвуют в глюкуронизации элтромбопага, поэтому при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов или индукторов данных ферментов возможно влияние на системную биодоступность элтромбопага (при одновременном применении необходим клинический контроль эффективности элтромбопага).

При одновременном применении элтромбопага с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния карбонат, натрия альгинат наблюдалось уменьшение системной биодоступности элтромбопага приблизительно на 70% (интервал между приемами элтромбопага и подобных препаратов должен составлять не менее 4 ч во избежание уменьшения абсорбции элтромбопага).

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: пациента поместить в положение лежа с приподнятыми ногами. В легких случаях передозировки - искусственная рвота и/или промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема. При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Фозиноприл не выводится в ходе гемодиализа и перитонеального диализа.