Фозинап и Эфкурия

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу устанавливают индивидуально.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозу следует подбирать в зависимости от динамики снижения АД. Дозы варьируют от 10 до 40 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг (1/2 таб. по 10 мг) 1 или 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, а также пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и массы тела пациента. Назначают внутрь.

Лечение сапроптерином должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение сапротерин назначают для длительного применения. Однако опыт его длительного применения ограничен.

Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• ангионевротический отек при применении других ингибиторов АПФ (в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности; гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности); двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; аортальном стенозе; состоянии после трансплантации почки; при десенсибилизации; системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанке, склеродермии) вследствие повышения риска развития нейтропении или агранулоцитоза; при гемодиализе; при цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения); ИБС; хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA; сахарном диабете; угнетении костномозгового кроветворения; гиперкалиемии; подагре; соблюдении диеты с ограничением соли; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками); у пожилых пациентов.

Период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к сапроптерину.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность; предрасположенность к судорогам; одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ5, миноксидил); пожилой возраст (старше 65 лет); беременность; детский возраст до 4 лет.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: инсульт, ишемия сосудов головного мозга, головокружение, головная боль, слабость, нарушение памяти; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, сонливость, парестезии.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, "приливы" крови к коже лица, обморок, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, абдоминальные боли, рвота, запор, анорексия, стоматит, глоссит, дисфагия, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость во рту; отек слизистой оболочки кишечника (очень редко).

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, протеинурия.

Со стороны органов кроветворения: лимфаденит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит.

Со стороны обмена веществ: подагра.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, повышение СОЭ, лейкопения, нейтропения, эозинофилия.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактуры конечностей, гипоплазия легких.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипофенилаланинемия.

Прочие: в отдельных случаях отмечались реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции), сыпь.

После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Ингибитор АПФ. Оказывает гипотензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Фозиноприл препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, в результате этого вазопрессорная активность и секреция альдостерона снижаются, что может приводить к незначительному повышению содержания ионов калия в сыворотке крови с одновременной потерей организмом ионов натрия и жидкости. В результате снижаются ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Фозиноприл угнетает метаболическую деградацию брадикинина, обладающего мощным вазопрессорным действием; за счет этого антигипертензивное действие препарата может усиливаться.

Снижение АД не сопровождается изменением ОЦК, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. При артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка лечение приводит к снижению массы левого желудочка и уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. Длительная терапия не приводит к метаболическим нарушениям. После приема внутрь гипотензивный эффект развивается в течение 1 ч, достигает максимума через 3-6 ч и сохраняется в течение 24 ч.

При хронической сердечной недостаточности положительные эффекты фозиноприла достигаются главным образом за счет подавления активности ренин-альдостероновой системы. Ингибирование АПФ приводит к снижению как преднагрузки, так и постнагрузки на миокард.

Фозиноприл способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижению тяжести течения хронической сердечной недостаточности.

Сапроптерин - искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование его применения у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапротерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедлена. Время достижения C_max фозиноприлата в плазме крови составляет 3 ч и не зависит от принятой дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 95%. Фозиноприлат имеет относительно малый V_d и в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Метаболизм фозиноприла под действием ферментов с образованием фозиноприлата происходит главным образом в печени и в слизистой оболочке ЖКТ.

Выведение

Фозиноприл выводится из организма в равной степени почками и через печень. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек и печени T_1/2 фозиноприлата составляет около 11.5 ч. При хронической сердечной недостаточности T_1/2 составляет 14 ч.

После приема внутрь сапроптерин абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max в плазме крови натощак достигается через 3-4 ч. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависят от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с его приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его С_max в среднем, на 40-85%.

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В₁₂ могут повышать уровень ВН4.

После приема внутрь большая часть дозы выводится через кишечник, меньшая часть - почками.

Фозинап противопоказан к применению при беременности. Применение препарата во II и III триместрах беременности вызывает повреждение или гибель развивающегося плода. За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ при беременности, рекомендуется проводить тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Поскольку фозиноприлат выделяется с грудным молоком, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Сапроптерин следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать сапроптерин пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. его безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлена.

Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее антигипертензивной терапии, степени повышения АД, ограничения в рационе соли и/или жидкости и других клинических ситуаций.

По возможности, следует прекратить проводившееся ранее антигипертензивное лечение за несколько дней до начала лечения препаратом Фозинап .

Для уменьшения вероятности возникновения артериальной гипотензии диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Фозинап .

До и во время лечения препаратом Фозинап необходимо контролировать АД, функцию почек, содержание ионов калия, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активность печеночных трансаминаз в крови.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов на фоне приема фозиноприла. При распространяющемся отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В случае развития подобных реакций необходимо прекратить прием препарата и принять меры неотложной терапии, в т.ч. п/к ввести раствор эпинефрина (адреналина) (1:1000).

Во время применения ингибиторов АПФ в редких случаях отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Отек слизистой оболочки кишечника следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на абдоминальные боли на фоне лечения ингибиторами АПФ. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ.

На фоне терапии ингибиторами АПФ возможно развитие анафилактических реакций при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, а также во время плазмафереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другого медикаментозного лечения.

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи чаще отмечаются у больных с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанки или склеродермии). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят контроль общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз/мес в первые 3-6 мес лечения и в первый год применения препарата у пациентов с повышенным риском нейтропении).

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, соблюдения диеты с ограниченным потреблением соли или при проведении почечного диализа. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата.

У больных артериальной гипертензией с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков у пациентов с неизмененной функцией почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины и креатинина сыворотки крови. Если эти эффекты не проходят после прекращения лечения, необходимо снижать дозы препарата Фозинап и/или диуретика.

В некоторых случаях у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать более выраженный антигипертензивный эффект, который может приводить к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности препаратом Фозинап необходим контроль состояния пациентов, особенно в течение первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы препарата Фозинап или диуретика.

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности печеночных трансаминаз терапию препаратом Фозинап следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (в т.ч. в стоматологии) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенной концентрации внимания, т.к. возможно развитие головокружения, особенно после приема начальной дозы препарата Фозинап .

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, т.к. при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует применять с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Использование в педиатрии

При применении сапроптерина у детей, особенно возраста до 1 года, следует проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение антацидов (в т.ч. алюминия гидроксида, магния гидроксида) может снижать абсорбцию фозиноприла (фозиноприл и указанные средства следует принимать с интервалом не менее 2 ч).

У больных, получающих фозиноприл одновременно с препаратами лития, возможно повышение концентрации лития в плазме крови и риск развития интоксикации литием (необходимо контролировать концентрацию лития в плазме крови).

При назначении фозиноприла следует учитывать, что индометацин и другие НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота в дозе, превышающей 3 г, и ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, особенно у больных с низкорениновой артериальной гипертензией.

При совместном применении фозиноприла с диуретиками или в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление натрия, или с гемодиализом возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла.

При совместном применении фозиноприла с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (в т.ч. с амилоридом, спиронолактоном, триамтереном), с добавками к пище, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители соли или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск развития гиперкалиемии.

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом повышается риск развития лейкопении.

Эстрогены ослабляют гипотензивный эффект фозиноприла из-за его способности задерживать жидкость.

Антигипертензивные средства, опиоидные анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие фозиноприла.

Биодоступность фозиноприла при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении сапроптерина.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Сапроптерин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих леводопу, т.к. комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: прием препарата следует прекратить, показано промывание желудка, прием сорбентов (например, активированного угля), вазопрессорных средств, инфузии 0.9% раствора натрия хлорида и далее - симптоматическое и поддерживающее лечение. Применение гемодиализа неэффективно.