Ацетилсалициловая кислота+Магия гидроксид и Зокардис плюс

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст); профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов; профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); нестабильная стенокардия.

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести (пациентам, которым показана комбинированная терапия или при недостаточной эффективности монотерапии зофеноприлом кальция).

Принимают внутрь, через 1-2 ч после еды, по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Данная комбинация предназначена для длительного применения. Продолжительность лечения определяется врачом.

Особенности действия препарата при первом приеме или отмене препарата не наблюдались.

Таблетки Зокардис плюс принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

Взрослые обычно поддерживающая доза составляет 1 таблетка препарата Зокардис плюс 1 раз в сутки.

Пожилым пациентам (старше 65 лет) с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК более 45 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

При тяжелом нарушении функции почек (КК менее 45 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, любому из вспомогательных веществ препарата, другим НПВП; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; желудочно-кишечное кровотечение; кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечениям (тромбоцитопения, геморрагический диатез, недостаточность витамина К); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); I и III триместры беременности; период лактации; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение с метотрексатом (в дозе ≥15 мг в неделю); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью

Подагра, гиперурикемия; язвенное поражение ЖКТ или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) и/или печеночная недостаточность (9 и менее баллов по шкале Чайлд-Пью); бронхиальная астма; хронические заболевания органов дыхания; сенная лихорадка; полипоз носа и околоносовых пазух; аллергические состояния; период перед хирургическим вмешательством; одновременное применение с некоторыми лекарственными средствами (в т.ч. метотрексат в дозе <15 мг в неделю, вальпроевая кислота, антикоагулянты, тромболитические и антиагрегантные средства, НПВП и производные ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах, наркотические анальгетики, сульфаниламиды /в т.ч. ко-тримоксазол/, ингибиторы карбоангидразы /ацетазоламид/, дигоксин, литий, гипогликемические средства для приема внутрь /производные сульфонилмочевины/, инсулин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ибупрофен, ГКС для системного применения); совместное применение с этанолом (этанолсодержащие препараты, алкогольные напитки); II триместр беременности.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• врожденный/идиопатический ангионевротический отек;
• пациенты с инфарктом миокарда, находящиеся на лечении методом гемодиализа (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности);
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• повышенная чувствительность к зофеноприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).

С осторожностью

• бронхиальная астма;
• нарушение водно-электролитного баланса, дегидратация;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• выраженные цереброваскулярные заболевания;
• стеноз устья аорты с нарушением показателей гемодинамики или другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;
• нарушение функции печени средней тяжести (риск развития печеночной комы) (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) (КК более 45 мл/мин);
• пациентам, соблюдающим диету с ограничением поваренной соли или находящимся на гемодиализе;
• первичный альдостеронизм;
• сахарный диабет, подагра;
• псориаз, системная красная волчанка, склеродермия.

В целом препараты, содержащие данную комбинацию переносятся хорошо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость; редко - анемия; очень редко - апластическая анемия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, агранулоцитоз. Есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко - перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ (в т.ч. со стриктурами), колит, синдром раздраженного кишечника.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа; очень редко - анафилактический шок, кардиореспираторный дистресс-синдром.

Прочие: очень редко - нарушение функции почек.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Зокардис плюс, как и при монотерапии действующими веществами в отдельности, приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.

Зокардис плюс

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: сонливость или бессонница, обморок, повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны сердца

В отдельных случаях: стенокардия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД или повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Нечасто: одышка, бронхит, фарингит.

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, боль в животе, диспепсия, гастрит, гингивит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек, псориаз, акне, сухость кожи, кожный зуд, уртикарная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: нарушение потенции.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови и активности «печеночных» ферментов.

Нарушения общего характера

Нечасто: слабость, гриппоподобный синдром, периферическне отеки, инфекционные заболевания.

Зофеноприл (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов и лейкоцитов, агранулоцитоз и панцитопения.

Имеются отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение.

Редко: депрессия, психоэмоцнональная лабильность, нарушение сна, парестезии.

Нарушения со стороны органов чувств

Нечасто: спутанность сознания, шум в ушах, нарушение аккомодации и вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сердца

Часто: после начала терапии или увеличения дозы - выраженное снижение АД, в частности, в определенных группах риска.

Очень редко: периферические отеки, ортостатическая гипотензия, боль за грудиной.

В отдельных случаях: тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), преходящие нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и кровоизлияние в мозг.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель (исчезает после отмены препарата).

Редко: одышка, синусит, ринит, бронхит, бронхоспазм.

В единичных случаях при ангионевротическом отеке вовлекались верхние дыхательные пути, что приводило к их обструкции.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор.

Редко: глоссит.

В отдельных случаях: холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: аллергические реакции и реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобные изменения и алопеция). Эти явления могут сопровождаться лихорадкой, миалгией и артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).

Редко: ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

В отдельных случаях установлена взаимосвязь между приемом ингибиторов АПФ и развитием ангионевротического отека с вовлечением в процесс гортани и тканей лица.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение мочеиспускания. Возможно развитие или усугубление почечной недостаточности.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: нарушение потенции.

Нарушения общего характера

Часто: повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: преходящее повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, в частности, при имеющейся почечной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности и реноваскулярной гипертензии, повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид (монотерапия):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Редко: тревожность, нарушение сна, депрессия, обнубиляция, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: ксантопсия, преходящее нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ортостатическая гипотензия.

Редко: аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: одышка (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны ЖКТ

Нечасто: анорексия, боль в эпигастральной области, диарея, запор, воспаление слюнных желез, панкреатит.

Редко: внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: фотосенсибилизация, гиперемия кожи.

Редко: развитие волчаночноподобиого синдрома, обострение кожной формы системной красной волчанки, некротизирующий ангиит, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: мышечные судороги, слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Нарушения общего характера

Редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатрнемию и гипокалиемию), повышение концетрации холестерина и триглицеридов в крови.

НПВС, антиагрегантное средство.

В основе механизма действия ацетилсалициловой кислоты лежит необратимое ингибирование фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Считают, что ацетилсалициловая кислота имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. Ацетилсалициловая кислота обладает также противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Магния гидроксид защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

Зокардис плюс - это комбинированный препарат, в состав которого входят ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - зофеноприл и тиазидный диуретик - гидрохлоротиазид. Сочетание двух действующих веществ вызывает синергичное антигипертензивное действие, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

Зофеноприл является ингибитором АПФ, содержащим сульфгидрильную группу. Ингибирует фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II (пептид с сосудосуживающим действием), что приводит к ослаблению сосудосуживающего влияния ангиотензина II на сосуды и уменьшению секреции альдостерона и может приводить к повышению содержания ионов калия в сыворотке крови с одновременным выведением из организма ионов натрия и жидкости. Механизм снижеиня АД зофеноприлом основан на первичном подавлении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина, - пептида, обладающего потенциальным сосудорасширяющем действием. Накопление брадикинина играет дополнительную роль в реализации терапевтического эффекта ингибитора АПФ - снижении АД.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение ионов калия, магния, гидрокарбонатов; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и сохраняется до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. При сочетанном приеме зофеноприла и гирохлоротиазида происходит уменьшение потерь ионов калия, связанных с действием тиазидного диуретика. Результатом комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлоротиазидом является потенцирование гипотензивного эффекта, который является дозозависимым.

После приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи замедляет всасывание. Ацетилсалициловая кислота частично метаболизируется во время абсорбции. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием ферментов салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0.3-2 ч. Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота в высокой степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Степень связывания салициловой кислоты с белками плазмы крови зависит от концентрации, не линейная. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) до 90% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови, при высоких концентрациях (>400 мкг/мл) - до 75%. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке.

Салициловая кислота метаболизируется под влиянием ферментов, главным образом, в печени с образованием метаболитов (фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота), обнаруживаемых во многих тканях и жидкостях организма. У женщин процесс метаболизма происходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками. Т_1/2 ацетилсалициловой кислоты из плазмы крови составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч при приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и значительно увеличивается при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах в результате насыщения ферментных систем. В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная ацетилсалициловая кислота не накапливается в сыворотке крови. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы ацетилсалициловой кислоты выводится почками в течение 24-72 ч.

При почечной недостаточности, во время беременности и у новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

Магния гидроксид в применяемых дозах не влияет на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Совместный прием зофеноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние или же не оказывает никакого влияния на биодоступность каждого из действующих веществ по отдельности.

Зофеноприл является пролекарством. Он превращается в фармакологически активный метаболит зофеноприлат - свободное тиоловое соединение, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.

Всасывание

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В органгаме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, который обладает выраженной фармаколопгческой активностью. C_max зофеноприлата в сыворотке крови достигается через 1.5 ч после приема внутрь. Фармакокинетика одной дозы является линейной в интервале доз 10-80 мг зофеноприла. После приема 15-60 мг зофеноприла в течение 3-х недель кумуляции не происходит. Одновременный прием пищи снижает скорость, но не полноту всасывания. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) зофеноприлата до и после приема пищи практически идентичны.

Распределение

Приблизительно 88 % зофеноприла, связывается с белками плазмы крови. V_d в стадии насыщения составляет 96 л.

Метаболизм

Основным метаболитом является зофеноприлат, метаболизирующийся различными путями: конъюгация с глюкуроновой кислотой, циклизация и конъюгация с глюкуроновой кислотой, конъюгация с цистеином и S-метилирование тиоловой группы.

Выведение

Зофеноприл после приема внутрь выводится почками (69 %) и через кишечник (26 %), что указывает на два пути элиминации (почки и печень). После приема внутрь зофеноприла T_1/2 зофеноприлата составляет 5.5 ч, а его общий клиренс - 1300 мл/мин.

Фармакокинетика в особых случаях

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) более 45 мл/мин зофенопрнлат выводится с той же скоростью, что и у пациентов с сохраненной функцией почек (КК более 90 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции почек с КК менее 45 мл/мин скорость выведения зофеноприлата снижена приблизительно до 50 % от нормальных показателей.

У пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии, находящихся на лечении методом гемодиализа или перитонеального диализа, скорость выведения зофеноприлата снижена до 25 % от нормальных показателей. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести при приеме однократных доз зофеноприла с радиоактивной меткой значение C_max и ТC_max для зофеноприлата совпадали с таковыми у здоровых добровольцев. Однако значения AUC у пациентов с циррозом печени были в два раза выше, чем у здоровых добровольцев. Таким образом, пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует назначать половину обычной начальной дозы зофеноприла.

В отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, данные по фармакокинетнке зофеноприла и зофеноприлата отсутствуют.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается на 65-75%. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике (повышается при медленном пассаже, например, при одновременном приеме с пищей). TC_max в плазме крови составляет 1-5 ч. Концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови характеризуется линейностью по отношению к принятой дозе, но взаимосвязь между концентрацией гидрохлоротиазида в плазме крови и выраженностью артериальной гипотензии не установлена. T_1/2 из плазмы крови составляет от 5.6 до 14.8 ч.

Распределение

Тиазиды характеризуются обширным распределением в жидкостях организма и в больших количествах (92%) связываются с белками плазмы крови, в частности с альбумином; что приводит к низкому почечному клиренсу и, таким образом, к более продолжительному действию. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме не метаболизируется и почти полностью (более 95 %) выводится почками в неизмененном виде. У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. У больных с циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Применение салицилатов в высоких дозах в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца). Применение в I триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности можно назначать только с учетом строгой оценки соотношения пользы от лечения для матери и потенциального риска для плода, в дозах не выше 150 мг/сут в течение непродолжительного времени. В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а применение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепное кровоизлияние, особенно у недоношенных детей. Применение в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Клинических данных для оценки безопасности применения ацетилсалициловой кислоты в период грудного вскармливания недостаточно. Перед назначением ацетилсалициловой кислоты в период лактации следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для детей грудного возраста. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при необходимости длительного применения данной комбинации грудное вскармливание следует немедленно прекратить.

Зокардис плюс во время беременности применять не рекомендуется. В случае планирования или диагностирования беременности в период лечения препаратом Зокардис плюс, препарат следует немедленно отменить. Зофеноприл и тиазиды приникают в грудное молоко, поэтому Зокардис плюс противопоказан к применению в период лактации. Также установлена взаимосвязь между применением тиазидов в период лактации и уменьшением или даже подавлением лактации, гипокалиемией, а также возникновением гиперчувствительности к производным сульфонамидов.

При необходимости применения препарата Зокардис плюс в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах пациентами пожилого возраста сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа и околоносовых пазух, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций (например, кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты.

Ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, что следует учитывать во время и после хирургического вмешательства. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. При значительном риске развития кровотечения прием препарата необходимо временно прекратить.

При нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, следует соблюдать осторожность, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности/ухудшения функции почек. Известно, что риск развития острой почечной недостаточности повышается при совместном применении других НПВП с ингибиторами АПФ или диуретиками. Рекомендуется мониторинг функции почек.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует регулярно контролировать функцию печени.

В течение первых недель совместного применения препарата и метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю следует еженедельно проводить анализ крови. Тщательный контроль необходимо осуществлять при наличии даже небольших нарушений функции почек, а также у пациентов пожилого возраста.

При совместном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными препаратами повышается риск кровотечения и повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ, поэтому следует контролировать время кровотечения.

Не рекомендуется совместное применение с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку снижение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг приводит к снижению кардиопротекторных эффектов. Пациентам, принимающим ибупрофен для облегчения боли, следует информировать об этом врача.

Рекомендуется мониторинг концентраций дигоксина и лития в плазме крови в начале или по окончании совместного применения с комбинацией ацетилсалициловая кислота+магния гидроксид; может потребоваться коррекция дозы.

При совместном применении ГКС для системного применения и ацетилсалициловой кислоты концентрация салицилатов в плазме крови снижается, а после отмены ГКС для системного применения возможна передозировка салицилатов. Кроме того, при совместном применении повышается риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения.

Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические (пациентами любого возраста), или длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (пациентами пожилого возраста) сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения. При длительном применении следует периодически контролировать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, а также функциональное состояние печени.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты и может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих пониженную экскрецию мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемическое действие, что следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, повышающие риск развития гемолиза и гемолитической анемии - лихорадка, острые инфекции и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Зофеноприл

В период проведения терапии препаратом Зокардис плюс следует регулярно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения. Так же, как и в случае других ингибиторов АПФ, следует иметь в виду возможность развития симптоматической артериальной гипотензии (даже через несколько часов после приема первой дозы препарата) у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями функции почек, а также у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, обусловленными предшествующей терапией дигуретиками, бессолевой диетой, диареей, рвотой, или находящихся на гемодиализе. У пациентов с ИБС, выраженными церебро-васкулярными заболеваниями, при стенозе устья аорты с нарушениями показателей гемодинамики или наличием других препятствиях оттоку крови из левого желудочка значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда и/или инсульту.

Артериальная гипотензия с тяжелыми последствиями наблюдается редко и носит преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему продолжению терапии препаратом. Редко при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, начинающийся с холестатической желтухи, который прогрессирует вплоть до острого печеночного некроза. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, у которых при лечении ингибиторами АПФ появляется желтуха или выраженное повышение активности «печеночных» ферментов, следует отменить ингибиторы АПФ и обеспечить медицинское наблюдение.

Если пациент с артериальной гнпертензией получал лечение диуретиками, то их, по возможности, следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Зокардис плюс (из-за риска развития артериальной гипотензии).

Перед началом лечения и во время терапии следует проводить контроль функции почек (определять содержание белка в моче при помощи тест-полосок в первой порции утренней мочи), т.к. протеинурия может иметь место как у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, так и у пациентов, принимающее относительно высокие дозы ингибиторов АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, следует в первый месяц лечения ингибиторами АПФ регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. В период лечения препаратом Зокардис плюс возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с ХПН, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли, либо у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, приводящие к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин); этот эффект обычно ослабляется тиазидными диуретиками из-за усиленного выведения калия. Если же одновременное применение вышеназванных препаратов является необходимым, то рекомендуется проведение регулярного контроля содержание калия в сыворотке крови.

Имеются сообщения о развитии нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ. Риск появления нейтропении, вероятно, зависит от дозы и клинического состояния пациента. Нейтропения чаще может иметь место у пациентов со сниженной функцией почек, в особенности, если имеется сопутствующие заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия) или при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации этих факторов риска. У некоторых из таких пациентов развивались тяжелые инфекционные заболевания, при которых в ряде случаев отсутствовала реакция на интенсивную антибиотикотерапию.

При применении у таких пациентов препарата Зокардис плюс желательно до лечения и каждые 2 нед. в первые три месяца лечения, а затем регулярно проводить контроль лейкоцитарной формулы крови и развернутый анализ крови. Следует настоятельно рекомендовать пациенту сообщать врачу о любом симптоме инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка); в этом случае следует сделать анализ лейкоцитарной формулы крови. При подозрении или выявлении нейтропении, которая носит обратимый характер, следует отменить препарат Зокардис плюс и другие одновременно принимаемые лекарственные препараты. Перед проведением запланированного оперативного хирургического вмешательства следует поставить в известность врача-анестезиолога о том, что пациент получает препарат Зокардис плюс, поскольку существует риск развития артериальной гипотензии или даже сосудистого коллапса при хирургическом вмешательстве или общей анестезии, следует тщательно контролировать ОЦК. Следует иметь в виду, что при лечении препаратом Зокардис плюс у пациентов, которым показано проведение гемодиализа или других видов фильтрации крови, возможно развитие анафилактоидных реакций (отек и гиперемия лица, выраженное снижение АД, одышка) из-за использования фильтрующих мембран с высокой пропускной способностью, состоящих из полиакрилнитрила (высокопроточные мембраны). Рекомендуется применение других типов фильтрующих мембран для диализа или альтернативной гипотензивной терапии с применением лекарственного препарата из другой фармакотерапевтической группы. В период проведения десенсибилизирующей терапии с применением яда (осы, пчелы) насекомых у пациентов, получающих Зокардис плюс, возможно развитие реакций повышенной чувствительности, представляющих угрозу для жизни. Чтобы избежать соответствующих реакций, перед проведением каждого сеанса десенсибилизирующей терапии следует временно прерывать терапию ингибиторами АПФ.

В случае развития ангионевротического отека губ, лица, шеи (обычно в первые недели лечения ингибиторами АПФ) препарат Зокардис плюс следует немедленно отменить и продолжить лечение гипотензивным препаратом из другой фармакотерапевтической группы. Однако в редких случаях тяжелый ангионевротическнй отек с вовлечением языка, голосовой щели или гортани может развиться также после длительного применения ингибиторов АПФ и привести к летальному исходу. В таком случае необходимо предпринять меры экстренной терапии, включающей, как минимум (но не обязательно этим ограничивающейся): немедленное введение 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) подкожно (0.3-0.5 мл) или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) 1 мл (развести согласно инструкции!) под тщательным контролем ЭКГ и АД. Пациента следует госпитализировать и вести наблюдение не менее 12-24 ч (до полного исчезновения соответствующих симптомов).

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут усугубить азотемию. У пациентов с ограничением функции почек гидрохлоротиазид может кумулировать. При прогрессировании почечной недостаточности, характеризующейся возрастанием концентрации в крови общего азота, следует решить вопрос об отмене препарата Зокардис плюс.

Каждому пациенту при приеме диуретиков необходим систематический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Тиазиды могут явиться причиной развития нарушений водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота или рвота.

При приеме тиазидных диуретиков возможно появление признаков дефицита калия, но применение препарата Зокардис плюс способствует уменьшению гипокалиемии, вызванной диуретиками. Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, а также при недостаточном поступлении поваренной соли внутрь, одновременном применении глюкокортикостероидов или кортикотропина.

При жаркой погоде у пациентов, склонных к отеками, может иметь место гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови без видимых нарушений его обмена. Выраженная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Из-за влияния на метаболизм кальция тиазиды могут искажать результаты исследования функции паращитовидных желез. Тиазиды перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить. Тиазиды могут снижать концентрацию йода, связанного с белком, не вызывая появления симптомов нарушения функции щитовидной железы. Тиазиды увеличивают выведение магния почками (риск развития гипомагнеимии). При лечении тиазидами возможно развитие нарушения толерантности к глюкозе. Может понадобиться коррекция дозы инсулина или гипогликемического средства для приема внутрь. При лечении тиазидами латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать.

Установлена взаимосвязь между увеличением концентрации холестерина и триглицеридов и приемом тиазидных диуретиков. Лечение тиазидами может вызвать гиперурикемию или обострение течения подагры.

Гидрохлоротиазид может стать причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Зофеноприл /Гидрохлоротиазид в комбинации

Комбинация ннгибиторов АПФ с тиазидными диуретиками не исключает риска развития гипокалиемии, поэтому следует регулярно контролировать содержание калия в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Зокардис плюс на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Зокардис плюс следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск токсичности следующих препаратов:

• метотрексата (за счет снижения почечного клиренса и вытеснения из связи с белками плазмы крови);
• вальпроевой кислоты (за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови).

Ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск развития нежелательных реакций следующих лекарственных препаратов:

• наркотических анальгетиков, других НПВП (за счет синергизма действия);
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина (за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 2 г/сут) и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови);
• тромболитических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов (в т.ч. тиклопидина, варфарина), антиагрегантных средств (в т.ч. клопидогрела, дипиридамола) вследствие синергизма основных терапевтических эффектов и вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола) за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови и повышения концентрации в плазме крови;
• ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). Совместное применение с ацетилсалициловой кислотой может привести к развитию тяжелого ацидоза и повышению токсического действия на ЦНС;
• дигоксина и лития - за счет снижения почечной экскреции дигоксина и лития с повышением их концентрация в плазме крови;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. сертралина, пароксетина) - за счет синергизма действия (с повышением риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ).
• этанола (алкоголя и этанолсодержащих препаратов) - с усилением повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ и повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

Снижают антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты:

• ибупрофен (вследствие антагонизма в отношении подавления агрегации тромбоцитов);
• ГКС для системного применения (усиливают элиминацию салицилатов);
• антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, колестирамин (снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты из ЖКТ).

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах ослабляет действие урикозурических препаратов (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) вследствие конкурентного подавления почечной тубулярной экскреции мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах, как и другие НПВП, может снижать антигипертензивный эффект диуретиков (из-за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие подавления синтеза почечных простагландинов) и антигипертензивных средств. В частности, вследствие конкурентной блокады синтеза простациклина возможно снижение эффективности ингибиторов АПФ.

Зофеноприл

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, трнамтерен, амилорид), препаратами калия из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и электрокардиограммы (ЭКГ). Требуется осторожность при совместном применении с «петлевыми» диуретиками. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии препаратом Зокардис плюс привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивный эффект некоторых общих анестетиков.

При совместном применении с наркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками и барбитуратами может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с другими антигипертензивными средствами (альфа- и бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) гипотензивный эффект может потенцироваться. Требуется осторожность при одновременном применении с нитратами или другими вазодилататорами. Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ повышает риск развития нарушения функции почек.

При совместном применении аллопуринола, прокаинамида, цитостатиков или иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для приема внутрь и инсулина. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ. При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение биодоступности ингибиторов АПФ.

Гидрохлоротиазид

Требуется осторожность при совместном применении с колестирамином и колестиполом. Одновременный прием анионообменных смол уменьшает всасывание гидрохлоротиазида. Колестирамин или колестипол при их однократном приеме связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43%, соответственно.

Диуретики, являющиеся производными сульфонамидов, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов. Глюкокортикостероиды, кортикотропин, амфотерицин В (парентерально): при одновременном иx приеме с гидрохлоротиазидом могут иметь место нарушения водно-электролитного баланса крови, в особенности, развитие гипокалиемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция или с препаратами, содержащими кальций, возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможен риск развития аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами, нейролептиками и другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами - усиление действия недеполяризующих миорелаксантов. Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повышать частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Препарат Зокардис плюс

Одновременное применение препаратов лития и препарата Зокардис плюс не рекомендуется из-за риска увеличения интоксикации литием. Если одновременный прием все же необходим, то также необходим регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе более 3 г/сут, уменьшают антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и диуретиков. Кроме того, имеются сообщения о том, что эффекты НПВП и ингибиторов АПФ, повышающие содержания калия в сыворотке крови, могут суммироваться, в то время как функция почек может быть нарушена. Соответствующие эффекты обратимы и развиваются они у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность - прежде всего, у пациентов с нарушением функции почек.

Этанол усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и гидрохлоротиазида.

Одновременное применение препаратов, содержащее триметроприм (например, бисептол) с ингибиторами АПФ и тиазидами повышает риск развития гиперкальциемии.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса и почечная недостаточность.

Симптомами передозировки зофеноприла могут быть: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор. Наиболее частыми симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Передозировка гидрохлоротиазида связана с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией (усиление диуреза). Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или к выраженной аритмии при одновременном приеме сердечных гликозидов или антиаритмических средств.

Лечение: носит симптоматический и поддерживающий характер. Необходим строгий медицинский контроль, предпочтительно в условиях отделения/палаты интенсивной терапии. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в плазме крови. Если препарат принят недавно, то можно предпринять меры по предотвращению всасывания из ЖКТ (промывание желудка, назначение адсорбирующих средств и натрия сульфата). При резком снижении АД пациенту следует придать положение «лежа» с приподнятыми ногами; решить вопрос о применении препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови (ОЦК) и/или лечении ангиотензином II. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует устранять атропином; возможна установка искусственного водителя ритма. Ингибиторы АПФ выводятся с помощью диализа, однако необходимо избегать использования высокопроточных мембран из полиакрилнитрила.