Ацетилсалициловая кислота+Магия гидроксид и Инспра

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст); профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов; профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); нестабильная стенокардия.

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

Принимают внутрь, через 1-2 ч после еды, по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Данная комбинация предназначена для длительного применения. Продолжительность лечения определяется врачом.

Особенности действия препарата при первом приеме или отмене препарата не наблюдались.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, любому из вспомогательных веществ препарата, другим НПВП; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; желудочно-кишечное кровотечение; кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечениям (тромбоцитопения, геморрагический диатез, недостаточность витамина К); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); I и III триместры беременности; период лактации; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение с метотрексатом (в дозе ≥15 мг в неделю); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью

Подагра, гиперурикемия; язвенное поражение ЖКТ или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) и/или печеночная недостаточность (9 и менее баллов по шкале Чайлд-Пью); бронхиальная астма; хронические заболевания органов дыхания; сенная лихорадка; полипоз носа и околоносовых пазух; аллергические состояния; период перед хирургическим вмешательством; одновременное применение с некоторыми лекарственными средствами (в т.ч. метотрексат в дозе <15 мг в неделю, вальпроевая кислота, антикоагулянты, тромболитические и антиагрегантные средства, НПВП и производные ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах, наркотические анальгетики, сульфаниламиды /в т.ч. ко-тримоксазол/, ингибиторы карбоангидразы /ацетазоламид/, дигоксин, литий, гипогликемические средства для приема внутрь /производные сульфонилмочевины/, инсулин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ибупрофен, ГКС для системного применения); совместное применение с этанолом (этанолсодержащие препараты, алкогольные напитки); II триместр беременности.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

В целом препараты, содержащие данную комбинацию переносятся хорошо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость; редко - анемия; очень редко - апластическая анемия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, агранулоцитоз. Есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко - перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ (в т.ч. со стриктурами), колит, синдром раздраженного кишечника.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа; очень редко - анафилактический шок, кардиореспираторный дистресс-синдром.

Прочие: очень редко - нарушение функции почек.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

НПВС, антиагрегантное средство.

В основе механизма действия ацетилсалициловой кислоты лежит необратимое ингибирование фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Считают, что ацетилсалициловая кислота имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. Ацетилсалициловая кислота обладает также противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Магния гидроксид защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

После приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи замедляет всасывание. Ацетилсалициловая кислота частично метаболизируется во время абсорбции. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием ферментов салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0.3-2 ч. Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота в высокой степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Степень связывания салициловой кислоты с белками плазмы крови зависит от концентрации, не линейная. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) до 90% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови, при высоких концентрациях (>400 мкг/мл) - до 75%. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке.

Салициловая кислота метаболизируется под влиянием ферментов, главным образом, в печени с образованием метаболитов (фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота), обнаруживаемых во многих тканях и жидкостях организма. У женщин процесс метаболизма происходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками. Т_1/2 ацетилсалициловой кислоты из плазмы крови составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч при приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и значительно увеличивается при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах в результате насыщения ферментных систем. В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная ацетилсалициловая кислота не накапливается в сыворотке крови. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы ацетилсалициловой кислоты выводится почками в течение 24-72 ч.

При почечной недостаточности, во время беременности и у новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

Магния гидроксид в применяемых дозах не влияет на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Применение салицилатов в высоких дозах в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца). Применение в I триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности можно назначать только с учетом строгой оценки соотношения пользы от лечения для матери и потенциального риска для плода, в дозах не выше 150 мг/сут в течение непродолжительного времени. В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а применение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепное кровоизлияние, особенно у недоношенных детей. Применение в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Клинических данных для оценки безопасности применения ацетилсалициловой кислоты в период грудного вскармливания недостаточно. Перед назначением ацетилсалициловой кислоты в период лактации следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для детей грудного возраста. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при необходимости длительного применения данной комбинации грудное вскармливание следует немедленно прекратить.

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах пациентами пожилого возраста сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа и околоносовых пазух, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций (например, кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты.

Ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, что следует учитывать во время и после хирургического вмешательства. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. При значительном риске развития кровотечения прием препарата необходимо временно прекратить.

При нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, следует соблюдать осторожность, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности/ухудшения функции почек. Известно, что риск развития острой почечной недостаточности повышается при совместном применении других НПВП с ингибиторами АПФ или диуретиками. Рекомендуется мониторинг функции почек.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует регулярно контролировать функцию печени.

В течение первых недель совместного применения препарата и метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю следует еженедельно проводить анализ крови. Тщательный контроль необходимо осуществлять при наличии даже небольших нарушений функции почек, а также у пациентов пожилого возраста.

При совместном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными препаратами повышается риск кровотечения и повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ, поэтому следует контролировать время кровотечения.

Не рекомендуется совместное применение с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку снижение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг приводит к снижению кардиопротекторных эффектов. Пациентам, принимающим ибупрофен для облегчения боли, следует информировать об этом врача.

Рекомендуется мониторинг концентраций дигоксина и лития в плазме крови в начале или по окончании совместного применения с комбинацией ацетилсалициловая кислота+магния гидроксид; может потребоваться коррекция дозы.

При совместном применении ГКС для системного применения и ацетилсалициловой кислоты концентрация салицилатов в плазме крови снижается, а после отмены ГКС для системного применения возможна передозировка салицилатов. Кроме того, при совместном применении повышается риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения.

Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические (пациентами любого возраста), или длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (пациентами пожилого возраста) сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения. При длительном применении следует периодически контролировать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, а также функциональное состояние печени.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты и может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих пониженную экскрецию мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемическое действие, что следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, повышающие риск развития гемолиза и гемолитической анемии - лихорадка, острые инфекции и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

При совместном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск токсичности следующих препаратов:

• метотрексата (за счет снижения почечного клиренса и вытеснения из связи с белками плазмы крови);
• вальпроевой кислоты (за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови).

Ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск развития нежелательных реакций следующих лекарственных препаратов:

• наркотических анальгетиков, других НПВП (за счет синергизма действия);
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина (за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 2 г/сут) и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови);
• тромболитических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов (в т.ч. тиклопидина, варфарина), антиагрегантных средств (в т.ч. клопидогрела, дипиридамола) вследствие синергизма основных терапевтических эффектов и вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола) за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови и повышения концентрации в плазме крови;
• ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). Совместное применение с ацетилсалициловой кислотой может привести к развитию тяжелого ацидоза и повышению токсического действия на ЦНС;
• дигоксина и лития - за счет снижения почечной экскреции дигоксина и лития с повышением их концентрация в плазме крови;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. сертралина, пароксетина) - за счет синергизма действия (с повышением риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ).
• этанола (алкоголя и этанолсодержащих препаратов) - с усилением повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ и повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

Снижают антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты:

• ибупрофен (вследствие антагонизма в отношении подавления агрегации тромбоцитов);
• ГКС для системного применения (усиливают элиминацию салицилатов);
• антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, колестирамин (снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты из ЖКТ).

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах ослабляет действие урикозурических препаратов (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) вследствие конкурентного подавления почечной тубулярной экскреции мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах, как и другие НПВП, может снижать антигипертензивный эффект диуретиков (из-за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие подавления синтеза почечных простагландинов) и антигипертензивных средств. В частности, вследствие конкурентной блокады синтеза простациклина возможно снижение эффективности ингибиторов АПФ.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.