Ацетилсалициловая кислота+Магия гидроксид и Пропафенон

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст); профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов; профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); нестабильная стенокардия.

Принимают внутрь, через 1-2 ч после еды, по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Данная комбинация предназначена для длительного применения. Продолжительность лечения определяется врачом.

Особенности действия препарата при первом приеме или отмене препарата не наблюдались.

При приеме внутрь начальная доза - 450-600 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 900 мг/сут.

При в/в капельном введении начальная доза - 500 мкг/кг, при необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг/кг.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, любому из вспомогательных веществ препарата, другим НПВП; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; желудочно-кишечное кровотечение; кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечениям (тромбоцитопения, геморрагический диатез, недостаточность витамина К); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); I и III триместры беременности; период лактации; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение с метотрексатом (в дозе ≥15 мг в неделю); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью

Подагра, гиперурикемия; язвенное поражение ЖКТ или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) и/или печеночная недостаточность (9 и менее баллов по шкале Чайлд-Пью); бронхиальная астма; хронические заболевания органов дыхания; сенная лихорадка; полипоз носа и околоносовых пазух; аллергические состояния; период перед хирургическим вмешательством; одновременное применение с некоторыми лекарственными средствами (в т.ч. метотрексат в дозе <15 мг в неделю, вальпроевая кислота, антикоагулянты, тромболитические и антиагрегантные средства, НПВП и производные ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах, наркотические анальгетики, сульфаниламиды /в т.ч. ко-тримоксазол/, ингибиторы карбоангидразы /ацетазоламид/, дигоксин, литий, гипогликемические средства для приема внутрь /производные сульфонилмочевины/, инсулин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ибупрофен, ГКС для системного применения); совместное применение с этанолом (этанолсодержащие препараты, алкогольные напитки); II триместр беременности.

В целом препараты, содержащие данную комбинацию переносятся хорошо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость; редко - анемия; очень редко - апластическая анемия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, агранулоцитоз. Есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко - перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ (в т.ч. со стриктурами), колит, синдром раздраженного кишечника.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа; очень редко - анафилактический шок, кардиореспираторный дистресс-синдром.

Прочие: очень редко - нарушение функции почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, замедление синоатриальной, AV и внутрижелудочковой проводимости, снижение сократительной способности миокарда (у предрасположенных пациентов), аритмогенное действие; при приеме в высоких дозах - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме в высоких дозах возможны тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, запор; редко - нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС: при приеме в высоких дозах - головная боль, головокружение; редко - нарушение зрения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы: олигоспермия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.

НПВС, антиагрегантное средство.

В основе механизма действия ацетилсалициловой кислоты лежит необратимое ингибирование фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Считают, что ацетилсалициловая кислота имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. Ацетилсалициловая кислота обладает также противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Магния гидроксид защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

После приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи замедляет всасывание. Ацетилсалициловая кислота частично метаболизируется во время абсорбции. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием ферментов салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0.3-2 ч. Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота в высокой степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Степень связывания салициловой кислоты с белками плазмы крови зависит от концентрации, не линейная. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) до 90% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови, при высоких концентрациях (>400 мкг/мл) - до 75%. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке.

Салициловая кислота метаболизируется под влиянием ферментов, главным образом, в печени с образованием метаболитов (фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота), обнаруживаемых во многих тканях и жидкостях организма. У женщин процесс метаболизма происходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками. Т_1/2 ацетилсалициловой кислоты из плазмы крови составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч при приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и значительно увеличивается при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах в результате насыщения ферментных систем. В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная ацетилсалициловая кислота не накапливается в сыворотке крови. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы ацетилсалициловой кислоты выводится почками в течение 24-72 ч.

При почечной недостаточности, во время беременности и у новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

Магния гидроксид в применяемых дозах не влияет на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика пропафенона характеризуется значительными индивидуальными различиями.

После приема внутрь всасывание быстрое и практически полное - более 90%, C_max в плазме крови достигается через 1-3.5 ч. Связывание с белками 97%. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенона и N-деспропилпропафенона, которые обладают антиаритмической активностью, сравнимой с активностью пропафенона, но присутствуют в концентрациях, составляющих 20% от концентраций пропафенона.

T_1/2 у пациентов с интенсивным метаболизмом (более 90% случаев) - 2-10 ч, с замедленным метаболизмом (менее 10% случаев) - 10-32 ч. Выводится почками - 38% в виде метаболитов, 1% - в неизмененном виде; через кишечник - 53% в виде метаболитов.

Применение салицилатов в высоких дозах в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца). Применение в I триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности можно назначать только с учетом строгой оценки соотношения пользы от лечения для матери и потенциального риска для плода, в дозах не выше 150 мг/сут в течение непродолжительного времени. В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а применение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепное кровоизлияние, особенно у недоношенных детей. Применение в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Клинических данных для оценки безопасности применения ацетилсалициловой кислоты в период грудного вскармливания недостаточно. Перед назначением ацетилсалициловой кислоты в период лактации следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для детей грудного возраста. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при необходимости длительного применения данной комбинации грудное вскармливание следует немедленно прекратить.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах пациентами пожилого возраста сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

У пожилых пациентов применяют пропафенон в более низких дозах.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа и околоносовых пазух, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций (например, кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты.

Ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, что следует учитывать во время и после хирургического вмешательства. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. При значительном риске развития кровотечения прием препарата необходимо временно прекратить.

При нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, следует соблюдать осторожность, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности/ухудшения функции почек. Известно, что риск развития острой почечной недостаточности повышается при совместном применении других НПВП с ингибиторами АПФ или диуретиками. Рекомендуется мониторинг функции почек.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует регулярно контролировать функцию печени.

В течение первых недель совместного применения препарата и метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю следует еженедельно проводить анализ крови. Тщательный контроль необходимо осуществлять при наличии даже небольших нарушений функции почек, а также у пациентов пожилого возраста.

При совместном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными препаратами повышается риск кровотечения и повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ, поэтому следует контролировать время кровотечения.

Не рекомендуется совместное применение с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку снижение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг приводит к снижению кардиопротекторных эффектов. Пациентам, принимающим ибупрофен для облегчения боли, следует информировать об этом врача.

Рекомендуется мониторинг концентраций дигоксина и лития в плазме крови в начале или по окончании совместного применения с комбинацией ацетилсалициловая кислота+магния гидроксид; может потребоваться коррекция дозы.

При совместном применении ГКС для системного применения и ацетилсалициловой кислоты концентрация салицилатов в плазме крови снижается, а после отмены ГКС для системного применения возможна передозировка салицилатов. Кроме того, при совместном применении повышается риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения.

Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические (пациентами любого возраста), или длительное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (пациентами пожилого возраста) сопряжено с повышением риска желудочно-кишечного кровотечения. При длительном применении следует периодически контролировать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, а также функциональное состояние печени.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты и может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих пониженную экскрецию мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемическое действие, что следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, повышающие риск развития гемолиза и гемолитической анемии - лихорадка, острые инфекции и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, выраженных нарушениях функции почек, а также в комбинации с другими антиаритмическими средствами со сходными электрофизиологическими параметрами.

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением пропафенона. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения пропафеноном в сроки, равные 2-5 T_1/2.

Пропафенон характеризуется выраженными индивидуальными различиями значений концентрации активного вещества в плазме крови, поэтому рекомендуется тщательный подбор доз для каждого пациента.

В/в введение следует проводить под постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Если во время курсового лечения или на фоне в/в введения отмечается уширение комплекса QRS или интервала QT более чем на 20%, по сравнению с исходными значениями, следует уменьшить дозу или временно отменить пропафенон. У пожилых пациентов, больных с массой тела менее 70 кг применяют пропафенон в более низких дозах.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск токсичности следующих препаратов:

• метотрексата (за счет снижения почечного клиренса и вытеснения из связи с белками плазмы крови);
• вальпроевой кислоты (за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови).

Ацетилсалициловая кислота усиливает действие и повышает риск развития нежелательных реакций следующих лекарственных препаратов:

• наркотических анальгетиков, других НПВП (за счет синергизма действия);
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина (за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 2 г/сут) и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови);
• тромболитических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов (в т.ч. тиклопидина, варфарина), антиагрегантных средств (в т.ч. клопидогрела, дипиридамола) вследствие синергизма основных терапевтических эффектов и вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола) за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови и повышения концентрации в плазме крови;
• ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). Совместное применение с ацетилсалициловой кислотой может привести к развитию тяжелого ацидоза и повышению токсического действия на ЦНС;
• дигоксина и лития - за счет снижения почечной экскреции дигоксина и лития с повышением их концентрация в плазме крови;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. сертралина, пароксетина) - за счет синергизма действия (с повышением риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ).
• этанола (алкоголя и этанолсодержащих препаратов) - с усилением повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ и повышением риска желудочно-кишечного кровотечения.

Снижают антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты:

• ибупрофен (вследствие антагонизма в отношении подавления агрегации тромбоцитов);
• ГКС для системного применения (усиливают элиминацию салицилатов);
• антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, колестирамин (снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты из ЖКТ).

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах ослабляет действие урикозурических препаратов (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) вследствие конкурентного подавления почечной тубулярной экскреции мочевой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах, как и другие НПВП, может снижать антигипертензивный эффект диуретиков (из-за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие подавления синтеза почечных простагландинов) и антигипертензивных средств. В частности, вследствие конкурентной блокады синтеза простациклина возможно снижение эффективности ингибиторов АПФ.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с антихолинэстеразными средствами (в т.ч. с пиридостигмином) уменьшается эффективность пиридостигмина при миастении.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками возможно усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.

При одновременном применении пропафенон может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с фенобарбиталом повышается выведение пропафенона из организма и уменьшается его концентрация в плазме крови. Полагают, что другие барбитураты взаимодействуют с пропафеноном таким же образом.

При одновременном применении с кетоконазолом описан случай развития судорог.

При одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови пропранолола, метопролола, циклоспорина, дигоксина.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация пропафенона в плазме крови и значительно уменьшается его терапевтическая эффективность. Это обусловлено тем, что рифампицин индуцирует изоферменты CYP3A4/1A2 и фазу II глюкуронизации пропафенона. Рифампицин не влияет на метаболизм пропафенона, обусловленный активностью изофермента CYP2D6.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и развития токсических реакций.

Хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с циметидином возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.

При одновременном применении эритромицин может ингибировать метаболизм пропафенона.