Фозинотек и Ко-Диротон

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии).

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от динамики АД и переносимости терапии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

Внутрь.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12.5 мг ГХТ у пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными препаратами (в дозах, аналогичных в комбинированном препарате).

Обычная доза составляет 1 таблетка в сутки. Препарат Ко-Диротон следует принимать каждый день приблизительно в одно и то же время. Если желаемый терапевтический эффект не достигнут при применении в течение 2-4 недель, то дозу можно увеличить до 2 таблеток в сутки.

Максимальная суточная доза ГХТ составляет 100 мг, лизиноприла - 80 мг.

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе комбинированного препарата Ко-Диротон (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях КК 30 мл/мин или ниже (т.е. при тяжелой почечной недостаточности).

Препарат Ко-Диротон не следует применять в качестве начальной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с КК 30-80 мл/мин препарат Ко-Диротон можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в виде монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5-10 мг.

Предшествующее лечение диуретиками

После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства у детей не установлена.

Повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим ингибиторам АПФ (в т.ч. в анамнезе); наследственный или идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. после приема других ингибиторов АПФ); одновременное применение фозиноприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: артериальная гипотензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; почечная недостаточность; состояние после трансплантации почки; аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса (по классификации NYHA); ИБС; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения; иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (повышенный риск развития нейтропении и агранулоцитоза); сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе; одновременное проведение десенсибилизации; одновременное проведение афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата; одновременное проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками, соблюдение диеты с ограничением поваренной соли), гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности); применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; применение у пациентов негроидной расы; применение у пожилых пациентов.

• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• анурия;
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия (риск развития печеночной комы);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; реноваскулярная гипертензия; нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести; состояние после трансплантации почки; аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания; системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза); нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести, прогрессирующие заболевания печени; сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощенный аллергологический анамнез; одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата; гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (таких как AN69 ); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте); применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; гипокалиемия; гипонатриемия; гиперкальциемия; увеличение интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов; аллергические реакции на пенициллин в анамнезе; гиперпаратиреоз; гиперурикемия, подагра; применение у пациентов негроидной расы; применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Инфекционные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, вирусные инфекции; частота неизвестна - пневмония, ларингит, синусит, трахеобронхит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - эозинофилия, лейкопения, воспаление лимфатических узлов, нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - обострение течения подагры, нарушения аппетита, анорексия, изменения массы тела, гиперкалиемия.

Со стороны психики: часто - изменение настроения, нарушения сна; частота неизвестна - депрессия, нарушения поведения, спутанность сознания, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезия; нечасто - обморок; частота неизвестна - ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, тремор, нарушение способности поддерживать равновесие, нарушение памяти, сонливость, острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; частота неизвестна - нарушения слуха, боль и шум в ушах, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - шок; частота неизвестна - инфаркт миокарда, тахикардия, остановка сердца, нарушение сердечной проводимости, гипертонический криз, "приливы" крови к коже лица, кровоизлияния, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, нарушение со стороны околоносовых пазух; частота неизвестна - одышка, бронхоспазм, застой в легких, дисфония, носовые кровотечения, синусит, боль в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия, дисгевзия; частота неизвестна - панкреатит, отечность языка, дисфагия, нарушение со стороны полости рта, вздутие живота, запор, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - повышенное потоотделение, кровоизлияния в кожу (экхимоз), кожный зуд, дерматит, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль, миалгия; частота неизвестна - мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; частота неизвестна - развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности.

Со стороны половой системы: часто - сексуальная дисфункция; частота неизвестна - нарушения со стороны предстательной железы.

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, отеки, астения; частота неизвестна - периферические отеки, боль, лихорадка.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия; нечасто - повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия; редко - гипонатриемия, снижение гемоглобина и гематокрита; частота неизвестна - повышение СОЭ.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких.

Перечисленные ниже нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные на фоне применения лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, распределены по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не подлежит оценке на основе имеющихся данных).

Среди НЛР наиболее часто наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1-10% пациентов). По данным клинических исследований нежелательные эффекты были умеренно выраженными, носили транзиторный характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, фозиноприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Препарат Ко-Диротон представляет собой фиксированную комбинацию гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика, и лизиноприла, ингибитора АПФ. Оба компонента обладают взаимодополняющим механизмом антигипертензивного действия.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида (ГХТ) уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч.

Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ): на основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой ГХТ и РКНМ. В одно исследование были включены 71 533 случая базальноклеточного рака кожи (БКРК) и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКРК); группу контроля составили 1 430 833 и 172 462 субъекта группы контроля соответственно. Применение ГХТ в высоких дозах (суммарная доза ≥50 000 мг) было ассоциировано со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1.29 (95% доверительного интервала (ДИ): 1.23-1.35) для БКРК и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) для ПКРК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи прослеживалась как для БКРК, так и для ПКРК. В другом исследовании описана возможная взаимосвязь между раком губы (ПКРК) и приемом ГХТ: 633 случая рака губы сопоставляли с 63 067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака губы с ОШ 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6); при более высокой суммарной дозе ГХТ (около 25 000 мг) значение ОШ увеличивалось до 3.9 (3.0-4.9), а при наиболее высокой суммарной дозе (около 100 000 мг) значение ОШ составило 7.7 (5.7-10.5) (см. также раздел "Особые указания").

Лизиноприл

Лизиноприл - ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к физической нагрузке. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности, лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Начало антигипертензивного действия - в течение 1 часа после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

При приеме внутрь медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей может снижать скорость, но не степень всасывания. Метаболизируется в печени и в слизистой оболочке ЖКТ путем гидролиза с образованием фозиноприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание фозиноприлата с белками плазмы составляет 97-98%. T_1/2 фозиноприлата составляет 11.5 ч. Выводится почками - 44-50% и через кишечник - 46-50%.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из ЖКТ. После приема внутрь в дозе 100 мг C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1.5-2.5 ч. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения - почками (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет от 5.6 до 14.8 ч (в среднем 6.4 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью T_1/2 гидрохлоротиазида составляет в среднем 11.5 ч, а у пациентов с КК менее 30 мл/мин - 20.7 ч.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается около 25% лизиноприла. Прием пищи не влияет на всасывание. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%.

Распределение

C_max достигается через 6-8 ч после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м². При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция (AUC) препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Противопоказан к применению при беременности

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения фозиноприла в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные средства контрацепции.

Применение препарата Ко-Диротон во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Гидрохлоротиазид

Беременность

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов 2-й половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Беременность

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

В период лечения препаратом Ко-Диротон необходимо отменить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью: пожилой возраст.

За 2-3 дня до начала лечения фозиноприлом предшествующую терапию диуретиками рекомендуется отменить, за исключением пациентов со злокачественной или трудно поддающейся лечению артериальной гипертензией. В таких случаях терапию фозиноприлом следует начинать немедленно, в сниженной дозе, при тщательном медицинском наблюдении и осторожном увеличении дозы.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, или при проведении почечного диализа. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после проведения мер по восстановлению ОЦК.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточности необходим тщательный клинический контроль, особенно в течение первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.

Ингибиторы АПФ в редких случаях вызывают отек слизистой оболочки кишечника. При этом у пациентов наблюдаются боли в животе (иногда без тошноты и рвоты), отек лица также может отсутствовать, уровень С1-эстераз в норме. После прекращения приема ингибиторов АПФ симптомы исчезают. Отек слизистой оболочки кишечника следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с болями в животе на фоне приема ингибиторов АПФ.

На фоне лечения ингибиторами АПФ во время гемодиализа с использованием высокопроницаемых мембран, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфат, возможно развитие анафилактических реакций. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другой антигипертензивной терапии.

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз/мес в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год лечения у пациентов с повышенным риском нейтропении).

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечением фозиноприл следует отменить и назначить соответствующие лечение.

При артериальной гипертензии у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков без признаков нарушения функции почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или фозиноприла.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, с измененной активностью РААС, лечение ингибиторами АПФ может привести к олигурии, прогрессирующей азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности и возможному летальному исходу.

Во время терапии фозиноприлом пациент должен соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Не требуется специальной коррекции режима дозирования фозиноприла у пациентов пожилого возраста. До и во время лечения препаратом необходим контроль АД, функции почек, содержания калия, содержания гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных трансаминаз в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фозиноприла пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственный препарат Ко-Диротон не следует применять для купирования гипертонического криза.

Алкоголь

В период лечения препаратом Ко-Диротон не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, так как алкоголь усиливает его антигипертензивное действие.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений Водно-электролитного баланса регулярно контролировать содержание электролитов в крови.

Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3.4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессировании системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Рак кожи, не относящийся к меланоме

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального регистра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития рака кожи, не относящегося к меланоме (РКНМ) [базальноклеточный рак кожи (БКРК) и плоскоклеточный рак (ПКРК)] при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида (ГХТ).

Фотосенсибилизирующее действие ГХТ может выступать в качестве возможного механизма для развития РКНМ.

Пациентам, принимающим ГХТ, следует рассказать о риске развития РКНМ и порекомендовать регулярно оценивать состояние кожи с целью выявления новых повреждений, а также своевременно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи, пациентам следует порекомендовать соблюдать профилактические меры, в частности ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-лучей, а в случае воздействия - использовать соответствующие защитные средства. Подозрительные изменения кожи следует тщательно исследовать; возможно использование гистологического исследования биоптатов. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения ГХТ у пациентов с РКНМ в анамнезе (см. также раздел "Побочное действие").

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Лизиноприл

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется проводить тщательный врачебный контроль (необходимо тщательно подбирать дозы лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значительном снижении АД пациента рекомендуется поместить в положение лежа, если необходимо, в/в вводить 0.9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения препаратом. У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Острый инфаркт миокарда

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять одновременно с в/в введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином. Применение препарата Ко-Диротон у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Нарушение функции почек

У пациентов с ХСН значительное снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усилению нарушений функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения были преходящими и прекращались после отмены терапии. Они чаще встречались у пациентов с почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанном с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации ГХТ/лизиноприла не показано у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Анафилактические реакции возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) и во время проведения афереза ЛПНП декстран-сульфатом, одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Анафилактические реакции, связанные с проведением афереза ЛПНП

В очень редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции у пациентов, которым также проводился аферез ЛПНП декстран-сульфатом. Избежать подобных осложнений путем временной отмены ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией к перепончатокрылым насекомым

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации к перепончатокрылым насекомым возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Продолжительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ. При дифференциальной диагностике причин сухого кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина.

Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий сыворотки крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии.

К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, содержания электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Ко-Диротон пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Ко-Диротон таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Ко-Диротон и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне лечения препаратом Ко-Диротон может наблюдаться незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Затруднения при управлении транспортом или при работе с механизмами индивидуальны и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата. Также следует учитывать возможность появления головокружения и утомляемости.

При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение абсорбции фозиноприла.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно увеличение концентрации лития в плазме крови и повышение риска развития интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС (ацетилсалициловой кислотой) возможно уменьшение эффективности ингибиторов АПФ.

При одновременном применении фозиноприла с диуретиками, особенно в начале терапии диуретиками, а также в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление поваренной соли, или с гемодиализом, может развиться выраженное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла.

При одновременном применении препараты калия, калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (в т.ч. АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол), повышают риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с препаратами, применяющимися в анестезии, анальгетиками возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с аценокумаролом описан случай развития кровотечения.

При одновременном применении фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении/агранулоцитоза при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

При одновременном применении эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

У пациентов, принимавших одновременно эстрамустин, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Имеются данные о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с таким препаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид. прокаинамид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;
• другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
  • нейролептики - фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;
  • антидепрессанты - трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонин (циталопрам, эсциталопрам);
  • антибактериальные средства - фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
  • противогрибковые средства - азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
  • противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
  • противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
  • антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
  • противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
  • противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
  • средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);
  • антигистаминные средства (астемизол; терфенадин; мизоластин);
  • прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);

в связи с увеличением риска развития желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержания калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол, барбитураты антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения СКФ.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).

Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, т.к. гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Карбамазепин

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержания кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Лизиноприл

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме и функции почек.

У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающие диуретики

При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу ангигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанола усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы ДПП-IV (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ. а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетическое взаимодействие

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

Данные о передозировке у человека ограничены.

Симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель, повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность. Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Лечение: инфузия физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и/или в/в введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например, индукция рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. раздел "Особые указания"). Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина. При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показана установка электрокардиостимулятора. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Симптомы. Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, снижение АД, шок;
• со стороны нервной системы - слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
• со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей - полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
• лабораторные показатели - гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или ИВЛ. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации.

Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.