Форан и Экстимия

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Повышенная чувствительность к изофлурану; злокачественная гипертермия в анамнезе. При использовании в стоматологии изофлуран противопоказан не госпитализированным пациентам или пациентам, которым операция проводится амбулаторно вне дневного стационара (дети и взрослые).

С осторожностью: у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет; у пациентов с сахарным диабетом; гиповолемией, артериальной гипотензией и другими нарушениями гемодинамики; заболеваниями печени, или получающих лечение препаратами с известным побочным действием на функцию печени; миастенией (myasthenia gravis); склонностью к развитию бронхоконстрикции; ИБС; предрасположенностью к развитию синдрома "коронарного обкрадывания"; повышенным внутричерепным давлением (ВЧД) или риском его развития.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - карбоксигемоглобинемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гиперкалиемия, повышение концентрации глюкозы в крови.

Со стороны психики: частота неизвестна - ажитация, бред, изменение настроения.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, нарушение психики.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, остановка сердца, удлинение интервала QT на ЭКГ, полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт", кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, одышка, свистящие хрипы, угнетение дыхания, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - непроходимость кишечника, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - некроз печени, гепатоцеллюлярное повреждение, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - отек лица, контактный дерматит, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - снижение концентрации азота мочевины крови, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миоглобинурия, рабдомиолиз.

Общие реакции: частота неизвестна - злокачественная гипертермия, дискомфорт в области грудной клетки, озноб.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - преходящие лейкоцитоз, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации фторида, аномальные изменения на ЭЭГ, снижение концентрации холестерина в плазме крови, снижение активности ЩФ в крови, повышение активности КФК в крови.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Галогенсодержащее средство для ингаляционного наркоза. Вызывает быстрое наступление общей анестезии, ослабление глоточных и гортанных рефлексов, умеренную миорелаксацию.

При увеличении глубины общей анестезии пропорционально снижается АД, сердечный ритм не изменяется, ослабляется самостоятельное дыхание. Снижение АД происходит в стадии индукции, но нормализуется при хирургической фазе, дальнейшее углубление анестезии приводит к значительной артериальной гипотензии.

Во время ИВЛ при нормальном рСО₂ минутный объем сердца остается постоянным, независимо от глубины общей анестезии, и поддерживается в основном за счет увеличения ЧСС.

При спонтанной вентиляции легких, приводящей к гиперкапнии, при которой увеличивается ЧСС, минутный объем сердца может превышать исходный уровень.

При поверхностном наркозе мозговой кровоток не изменяется, но имеет тенденцию к росту при глубокой анестезии, что может приводить к транзиторному повышению давления спинномозговой жидкости (СМЖ). Повышение давления СМЖ может быть предотвращено или уменьшено за счет гипервентиляции до или во время анестезии.

Незначительное раздражающее действие изофлурана может ограничивать скорость индукции.

Изменения в ЭЭГ и судорожная активность крайне редки при применении изофлурана.

Изофлуран значительно меньше повышает чувствительность миокарда к действию адреналина, чем энфлуран.

При нормальном уровне общей анестезии миорелаксация может быть адекватной для некоторых хирургических процедур, но для ее усиления требуются значительно меньшие дозы миорелаксантов.

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

В организме метаболизируется незначительная часть изофлурана. В послеоперационном периоде только 0.17% изофлурана можно обнаружить в виде метаболитов в моче. C_max неорганического фторида в сыворотке крови в среднем значительно меньше уровня 5 ммоль/л и определяется в течение 4 ч после наркоза, возвращаясь к норме в течение последующих 24 ч.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

При необходимости использования изофлурана в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания в течение 12 ч после применения изофлурана.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Как и другие сильнодействующие общие анестетики, изофлуран должен быть использован только при наличии соответствующего анестезиологического оборудования квалифицированными специалистами, хорошо знакомыми с фармакологией изофлурана, прошедшими обучение и имеющими опыт ведения пациентов в условиях наркоза.

При введении изофлурана уровень общей анестезии может быстро и легко изменяться, поэтому рекомендуется использовать только тщательно откалиброванные испарители или проводить мониторинг, позволяющий оценить вдыхаемую концентрацию. Степень артериальной гипотензии и угнетение дыхания могут являться индикацией глубины общей анестезии. При увеличении глубины общей анестезии происходит угнетение спонтанного дыхания.

При применении изофлурана рекомендуется постоянный мониторинг уровня АД и показателей внешнего дыхания.

Для коррекции артериальной гипотензии и угнетения дыхания вследствие углубления уровня общей анестезии могут потребоваться поддерживающие меры.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изофлуран может влиять на способность к управлению транспортом и на работу с механизмами. Пациент не должен управлять транспортом и работать с механизмами по крайней мере в течение 24 ч после анестезии изофлураном. Изменения поведения и интеллектуальной функции могут сохраняться до 6 дней после применения изофлурана. Это следует учитывать при возобновлении пациентом обычной повседневной деятельности, включая управление транспортом или работу с опасными механизмами.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Изофлуран заметно потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов.

Неостигмин устраняет действие миорелаксантов, но не влияет на миорелаксацию, вызванную самим изофлураном.

Противопоказанные комбинации. Неселективные ингибиторы МАО: риск гипертонического криза во время операции. Лечение следует прекратить за 15 дней до операции. Совместное применение ингаляционных анестетиков и ингибиторов МАО может повышать риск нестабильности гемодинамики во время операции и других медицинских процедур.

Нерекомендуемые комбинации. Бета-адреномиметики (изопреналин), а также альфа- и бета-адреномиметики (эпинефрин или адреналин; норэпинефрин или норадреналин): риск серьезной желудочковой аритмии в результате увеличения ЧСС.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности.

Бета-адреноблокаторы: риск блокады механизмов компенсации сердечно-сосудистой системы, в результате чего усиливаются отрицательные инотропные эффекты и артериальная гипотензия. Во время операции действие бета-адреноблокаторов можно подавить, применяя бета-адреномиметики. Как правило, нет необходимости прекращать лечение бета-адреноблокатором, также следует избегать внезапного снижения дозы.

Изониазид: возрастает риск развития гепатотоксичного действия, что связано с увеличением синтеза токсического метаболита изониазида. Лечение изониазидом следует прервать за одну неделю до операции и не возобновлять как минимум 15 дней после нее.

Эпинефрин (адреналин) при введении п/к или в десну с целью достижения местного гемостаза: возрастает риск тяжелой желудочковой аритмии вследствие увеличенной ЧСС.

Непрямые симпатомиметики (амфетамины и их производные, психостимуляторы, средства, снижающие аппетит, эфедрин и его производные): риск возникновения эпизодов повышения АД во время операции. Предпочтительно прекратить прием указанных препаратов за несколько дней до операции.

В большинстве случаев, если применение данных препаратов крайне необходимо, отменять их перед общей анестезией не требуется, однако важно предупредить об их приеме анестезиолога.

Миорелаксанты: риск усиления действия деполяризующих и, в особенности, недеполяризующих миорелаксантов.

Как правило, в анестетических концентрациях изофлуран в равновесном состоянии уменьшает ED95 сукцинилхолина, атракурия, панкурония, рокурония и векурония примерно на 25—40% или более по сравнению с анестезией N₂O и опиоидными средствами.

Наркотические анальгетики: потенцируют угнетающее действие изофлурана на дыхательную систему.

Опиоиды: снижают МАК изофлурана. При совместном применении изофлурана и опиоидных средств, таких как фентанил и его аналоги, возможно проявление синергетического эффекта в виде падения АД и снижения частоты дыхания. У пациентов, получающих опиоиды, бензодиазепин или другие седативные препараты, следует применять минимальные дозы изофлурана.

Блокаторы медленных кальциевых каналов: изофлуран может привести к выраженной артериальной гипотензии при применении у пациентов, находящихся на лечении блокаторами медленных кальциевых каналов, в особенности производными дигидропиридина.

У пациентов, длительное время принимавших препараты зверобоя продырявленного, наблюдалась выраженная артериальная гипотензия и задержка выхода из наркоза галогенизированными ингаляционными анестетиками.

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.