Фосапрепитант и Эгилок

Артериальная гипертензия, профилактика приступов стенокардии, нарушения ритма сердца (наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия), вторичная профилактика после перенесенного инфаркта миокарда, гиперкинетический кардиальный синдром (в т.ч. при гипертиреозе, НЦД). Профилактика приступов мигрени.

Вводят в/в в виде инфузии продолжительностью от 20 до 30 мин в 1-й день химиотерапии примерно за 30 мин до проведения химиотерапии.

Разовая доза составляет 150 мг.

Применяют по специальной схеме в комбинации с кортикостероидами и агонистами серотониновых 5-НТ₃-рецепторов.

При приеме внутрь средняя доза составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. При необходимости суточную дозу постепенно увеличивают до 200 мг. При в/в введении разовая доза - 2-5 мг; при отсутствии эффекта повторное введение возможно через 5 мин.

Максимальные дозы: при приеме внутрь суточная доза - 400 мг, при в/в введении разовая доза - 15-20 мг.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; беременность; детский возраст; повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту.

Повышенная чувствительность к метопрололу или к другим бета-адреноблокаторам; AV-блокада II и III степени (без электрокардиостимулятора); сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; пациенты, получающие длительную или интермиттирующую терапию инотропными средствами и средствами, действующими на β-адренорецепторы; клинически значимая синусовая брадикардия; СССУ; кардиогенный шок; тяжелые нарушения периферического кровообращения, в т.ч. при угрозе гангрены; артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.); пациенты с острым инфарктом миокарда (ЧСС менее 45 уд./мин, длительность интервала PQ более 0.24 сек или систолическое АД менее 100 мм рт. ст.); для лечения суправентрикулярной тахикардии при систолическом АД менее 110 мм рт.ст.; в/в введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема; одновременный прием ингибиторов МАО; тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

AV-блокада I степени; стенокардия Принцметала; ХОБЛ и бронхиальная астма легкого течения; сахарный диабет; тяжелая почечная недостаточность.

Фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, поэтому при применении фосапрепитанта возможны те же побочные реакции, что и для апрепитанта.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Психические нарушения: нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы), повышение АД; редко - брадикардия, тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, снижение аппетита, повышение активности AЛТ; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, повышение активности ACT, ЩФ; редко - твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, акне, эритема; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия, увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, полидипсия, отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, эритема, диспноэ, анафилактические реакции.

Местные реакции: нечасто - эритема, зуд, боль в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - слабость, дискомфорт; редко - ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки, уменьшение числа нейтрофилов. При однократном введении в дозе 40 мг для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии наблюдались увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип). При применении в дозах более 150 мг наблюдались 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия (головокружение, иногда потеря сознания), постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком); редко - снижение сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отеки, отечность стоп и/ или нижней части голеней, одышка), нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда, кардиалгия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно); очень редко - усугубление ранее существовавших нарушений AV-проводимости, гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость, часто - слабость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезия, судороги, тремор, судороги, депрессия, беспокойство, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение памяти, подавленность, галлюцинации.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - бронхоспазм при назначении в высоких дозах (утрата селективности у предрасположенных пациентов), одышка; редко - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, сухость во рту, запор или диарея; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - изменение вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органа зрения: редко - снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипергликемия (у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у пациентов, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - высыпания на коже (обострение псориаза), псориазоподобные кожные реакции, гиперемия кожи, экзантема, фотодерматоз, усиление потоотделения, обратимая алопеция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Общие реакции: редко - боль в спине или суставах, увеличение массы тела, снижение либидо и/или потенции, при резком прекращении лечения - синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Лабораторные данные: редко - тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения, гипербилирубинемия.

Противорвотное средство. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ₃-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QT_c однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QT_c интервала.

При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых добровольцев связывание NK₁-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и 75% - через 120 ч. Доля связанных NK₁-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Понижает автоматизм синусового узла, уменьшает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда, уменьшает минутный объем сердца, снижает потребность миокарда в кислороде. Подавляет стимулирующее влияние катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке.

Вызывает гипотензивный эффект, который стабилизируется к концу 2-й недели курсового применения. При стенокардии напряжения метопролол снижает частоту и тяжесть приступов. Нормализует сердечный ритм при наджелудочковой тахикардии и мерцании предсердий. При инфаркте миокарда способствует ограничению зоны ишемии сердечной мышцы и уменьшает риск развития фатальных аритмий, снижает возможность возникновения рецидивов инфаркта миокарда. Предупреждает развитие мигрени.

При применении в средних терапевтических дозах в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен. При многолетнем приеме снижает концентрацию холестерина в крови. При применении в высоких дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов.

После однократной в/в 20-минутной инфузий 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC_0-∞ апрепитанта равна 35 мкг×ч/мл и средняя С_max апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.

Связывание апрепитанта с белками плазмы составляет более 95%. Среднее геометрическое кажущегося V_d в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л. Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта (при в/в введении в течение 30 мин после окончания инфузии). Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19, а CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 не участвуют в его метаболизме.

Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также определялись после применения [¹⁴С]-апрепитанта внутрь.

После однократного в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% - в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т_1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

После приема внутрь метопролол быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, C_max активного вещества в плазме крови достигается через 1-2 ч. После всасывания метопролол в значительной степени подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками плазмы низкое, около 5-10%. V_d составляет 5.6 л/кг. Быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Метопролол подвергается окислительному метаболизму в печени (в основном, при участии изофермента CYP2D6) с образованием 3 основных метаболитов, ни один из которых не обладает клинически значимым бета-адреноблокирующим эффектом. T_1/2 метопролола из плазмы составляет 3-4 ч и во время курса лечения не изменяется. Более 95% принятой дозы выделяется почками, около 5% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли фосапрепитант с грудным молоком. Вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения фосапрепитанта следует решать с учетом необходимости лечения для матери.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Метопролол проникает через плацентарный барьер. В связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и остановки дыхания метопролол необходимо отменить за 48-72 ч до планируемого срока родоразрешения. После родоразрешения необходимо обеспечить строгий контроль за состоянием новорожденного в течение 48-72 ч.

Выделяется с грудным молоком. Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Не следует возобновлять инфузию фосапрепитанта у пациентов, у которых отмечались проявления аллергических реакций немедленного типа.

При применении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Однако некоторые побочные эффекты, связанные с применением апрепитанта, могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, сахарным диабетом (особенно при лабильном течении), болезнью Рейно и облитерирующими заболеваниями периферических артерий, феохромоцитомой (следует применять в сочетании с альфа-адреноблокаторами), выраженными нарушениями функции почек и печени.

На фоне лечения метопрололом возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Завершение продолжительного курса лечения метопрололом следует проводить постепенно (минимум в течение 10 дней) под наблюдением врача.

Не рекомендуется одновременное применение метопролола с ингибиторами МАО.

При комбинированной терапии с клонидином прием последнего следует прекращать через несколько дней после отмены метопролола, во избежание гипертонического криза. При одновременном применении с гипогликемическими средствами требуется коррекция их режима дозирования.

За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием метопролола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении метопролола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов.

Лекарственное взаимодействие после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходит с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для приема внутрь и исследований комбинированного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором CYP3A4, при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям.

Было установлено, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются CYP2C9. Одновременное применение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении фосапрепитанта в дозе 150 мг и дексаметазона для приема внутрь в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза в 1-й и 2-й дни. Стандартную дозу дексаметазона (при его пероральном применении) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (в/в в 1-й день) следует снизить приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг в/в в 1-й день.

При одновременном применении апрепитанта для приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1.3 раза в 1-й день и в 2.5 раза в 3-й день, при в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном применении в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

В клинических исследованиях после приема апрепитанта внутрь назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциального лекарственного взаимодействия. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого одновременно с апрепитантом.

Апрепитант назначался здоровым добровольцам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день при пероральном применении апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (MHO) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Апрепитант при применении внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального применения апрепитанта и в 4-й, и в 8-й, и в 15-й дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период применения и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 мес после окончания применения фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении фосапрепитанта в/в в дозе 150 мг и мидазолама однократно перорально в дозе 2 мг в 1-й день наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1.8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-й день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант для в/в применения в дозе 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, т.к. применение его однократно в разовой дозе в 1-й день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-й день.

Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие этого одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременное применение апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

При применении апрепитанта внутрь однократно в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/сут), являющимся сильным ингибитором CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.

При назначении апрепитанта внутрь однократно в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 мин в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1.5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1.4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического АД (понижение на 16.8 мм рт.ст. при применении фосапрепитанта и на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического АД (понижение на 24.4 мм рт.ст. при назначении фосапрепитанта и на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при применении только дилтиазема. В том же исследовании апрепитант назначался 1 раз/сут в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазем в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при применении только дилтиазема.

Одновременное применение апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са, Mg), в т.ч. с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами, диуретиками, антиаритмическими средствами, нитратами, возникает риск развития выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, AV-блокады.

При одновременном применении с барбитуратами ускоряется метаболизм метопролола, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возможно усиление действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного действия метопролола.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками взаимно усиливается кардиодепрессивный эффект.

При одновременном применении с периферическими миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами, гидралазином, ранитидином, циметидином повышается концентрация метопролола в плазме крови.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом повышается C_max в плазме крови и AUC метопролола. Снижается минутный и ударный объем сердца, частота пульса, артериальная гипотензия. Возможно развитие сердечной недостаточности, диспноэ и блокады синусового узла.

При в/в введении верапамила на фоне приема метопролола существует угроза остановки сердца.

При одновременном применении возможно усиление брадикардии, вызванной гликозидами наперстянки.

При одновременном применении с декстропропоксифеном повышается биодоступность метопролола.

При одновременном применении с диазепамом возможно снижение клиренса и увеличение АUC диазепама, что может привести к усилению его эффектов и уменьшению скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация метопролола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Аддитивно угнетается влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемым дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительного уменьшения ударного и минутного объема.

При одновременном применении с лидокаином возможно нарушение выведения лидокаина.

При одновременном применении с мибефрадилом у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации метопролола в плазме крови и увеличение риска развития токсических эффектов.

При одновременном применении с норэпинефрином, эпинефрином, другими адрено- и симпатомиметиками (в т.ч. в форме глазных капель или в составе противокашлевых средств) возможно некоторое повышение АД.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация метопролола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм метопролола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении с резерпином, гуанфацином, метилдопой, клонидином возможно развитие выраженной брадикардии.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация метопролола в плазме крови.

Метопролол может вызвать небольшое уменьшение клиренса теофиллина у курящих пациентов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, это приводит к угнетению метаболизма метопролола и его кумуляции, что может усиливать кардиодепрессивное действие и вызывать брадикардию. Описан случай развития летаргии.

Флуоксетин и главным образом его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Имеются сообщения об уменьшении клиренса метопролола из организма при одновременном применении с ципрофлоксацином.

При одновременном применении с эрготамином возможно усиление нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении с эстрогенами уменьшается антигипертензивное действие метопролола.

При одновременном применении метопролол повышает концентрацию этанола в крови и удлиняет его выведение.