Фосапрепитант и Энтерофурил

• острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.

Вводят в/в в виде инфузии продолжительностью от 20 до 30 мин в 1-й день химиотерапии примерно за 30 мин до проведения химиотерапии.

Разовая доза составляет 150 мг.

Применяют по специальной схеме в комбинации с кортикостероидами и агонистами серотониновых 5-НТ₃-рецепторов.

Принимают внутрь.

Капсулы 100 мг

Взрослые и дети старше 7 лет: по 2 капсулы 4 раза/сут (по 200 мг 4 раза/сут). Суточная доза - 800 мг.

Дети в возрасте от 3 до 7 лет: по 2 капсулы 3 раза/сут (по 200 мг 3 раза/сут). Суточная доза - 600 мг.

Капсулы 200 мг

Взрослые и дети старше 7 лет: по 1 капсуле 4 раза/сут (по 200 мг 4 раза/сут). Суточная доза - 800 мг.

Дети в возрасте от 3 до 7 лет: по 1 капсуле 3 раза/сут (по 200 мг 3 раза/сут). Суточная доза - 600 мг.

Суспензия для приема внутрь

Для дозирования используется мерная ложка объемом 5 мл, имеющая градуировку 2.5 мл.

Перед употреблением суспензию следует хорошо встряхнуть.

Дети в возрасте от 1 до 6 месяцев: 100 мг нифуроксазида (2.5 мл суспензии) 2-3 раза/сут (интервал между приемами 8-12 ч).

Дети от 6 месяцев до 3 лет: 100 мг нифуроксазида (2.5 мл суспензии) 3 раза/сут с интервалом 8 ч.

Дети в возрасте от 3 до 6 лет: 200 мг нифуроксазида (5 мл суспензии) 3 раза/сут с интервалом 8 ч.

Дети в возрасте от 6 до 18 лет: 200 мг нифуроксазида (5 мл суспензии) 3-4 раза/сут (интервал между приемами 6-8 ч).

Взрослые: 200 мг нифуроксазида (5 мл суспензии) 4 раза/сут с интервалом 6 ч.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную. Следующую дозу рекомендуется принять в положеннное время.

Продолжительность курса лечения 5-7 дней, но не более 7 дней. При ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, рвоте, резкой потере массы тела необходимо обратиться за медицинской помощью.

Если в течение первых 3 дней приема улучшения не наступило, следует обратиться к врачу.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; беременность; детский возраст; повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата (особенно к метилпарагидроксибензоату) или к производным нитрофурана;
• непереносимость фруктозы;
• синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы;
• беременность;
• возраст до 1 месяца (суспензия для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (капсулы);

С осторожностью: при наличии алкогольной зависимости, заболеваний головного мозга и печени (по согласованию с лечащим вррачом).

Фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, поэтому при применении фосапрепитанта возможны те же побочные реакции, что и для апрепитанта.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Психические нарушения: нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы), повышение АД; редко - брадикардия, тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, снижение аппетита, повышение активности AЛТ; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, повышение активности ACT, ЩФ; редко - твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, акне, эритема; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия, увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, полидипсия, отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, эритема, диспноэ, анафилактические реакции.

Местные реакции: нечасто - эритема, зуд, боль в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - слабость, дискомфорт; редко - ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки, уменьшение числа нейтрофилов. При однократном введении в дозе 40 мг для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии наблюдались увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип). При применении в дозах более 150 мг наблюдались 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, нарушение дыхания (одышка), отеки лица, шеи, губ или языка.

Частота аллергических реакций на препарат неизвестна.

При появлении вышеописанных нежелательных реакций или других побочных реакций прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу.

Противорвотное средство. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ₃-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QT_c однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QT_c интервала.

При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых добровольцев связывание NK₁-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и 75% - через 120 ч. Доля связанных NK₁-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Противомикробный препарат широкого спектра действия, производное 5-нитрофурана. Блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке. Разрушает мембрану микробной клетки, снижает продукцию токсинов микроорганизмами. Высоко активен в отношении Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spp., Clostridium perfringens, Vibrio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio parahaemolyticus, Staphylococcus spp. Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia indologenes. Резистентны к нифуроксазиду: Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pdeudomonas spp.

Не нарушает равновесие кишечной микрофлоры.

При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.

После однократной в/в 20-минутной инфузий 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC_0-∞ апрепитанта равна 35 мкг×ч/мл и средняя С_max апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.

Связывание апрепитанта с белками плазмы составляет более 95%. Среднее геометрическое кажущегося V_d в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л. Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта (при в/в введении в течение 30 мин после окончания инфузии). Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19, а CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 не участвуют в его метаболизме.

Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также определялись после применения [¹⁴С]-апрепитанта внутрь.

После однократного в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% - в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т_1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается из пищеварительного тракта и проявляет свое антибактериальное действие исключительно в просвете кишечника. Нифуроксазид выводится кишечником.

Применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли фосапрепитант с грудным молоком. Вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения фосапрепитанта следует решать с учетом необходимости лечения для матери.

В исследованиях на животных не было выявлено тератогенного эффекта. Однако в качестве меры предосторожности принимать нифуроксазид во время беременности не рекомендуется.

В случае предполагаемой беременности или при планировании беременности перед началом применения препарата необходима консультация лечащего врача.

Во время грудного вскармливания возможен короткий курс лечения препаратом после согласования с лечащим врачом.

Назначают препарат детям старше 1 месяца (в форме суспензии). У детей до 3 лет препарат Энтерофурил суспензия следует применять под наблюдением врача.

Противопоказано применение препарата Энтерофурил капсулы у детей в возрасте до 3 лет.

Не следует возобновлять инфузию фосапрепитанта у пациентов, у которых отмечались проявления аллергических реакций немедленного типа.

При применении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Однако некоторые побочные эффекты, связанные с применением апрепитанта, могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении диареи одновременно с терапией препаратом Энтерофурил необходимо проводить регидратационную терапию и соблюдать диету. В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия.

В связи с содержанием метилпарагидроксибензоата препарат может вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные). При появлении симптомов гиперчувствительности (одышка, сыпь, зуд) следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

У детей до 3 лет Энтерофурил в форме суспензии следует применять под наблюдением врача.

Употребление алкоголя во время терапии нифуроксазидом запрещено.

Препарат Энтерофурил содержит сахарозу и этанол.

Одна капсула препарата Энтерофурил 100 мг содержит 36 мг сахарозы, что соответствует 0.0030 ХЕ. В разовой дозе препарата (2 капсулы) содержание сахарозы соответствует 0.0060 ХЕ. Суточная доза сахарозы составляет 0.024 ХЕ для взрослых и детей от 6 до 18 лет при приеме 2 капсул препарата Энтерофурил 100 мг 4 раза/сут, и 0.018 ХЕ для детей при приеме 2 капсул препарата Энтерофурил 100 мг 3 раза/сут.

Одна капсула препарата Энтерофурил 200 мг содержит 68 мг сахарозы, что соответствует 0.0056 ХЕ (разовая доза). Суточная доза сахарозы составляет 0.0224 ХЕ для взрослых и детей от 6 до 18 лет при приеме 1 капсулы препарата Энтерофурил 200 мг 4 раза/сут, и 0.0168 ХЕ для детей при приеме 2 капсул препарата Энтерофурил 200 мг 3 раза/сут.

Препарат Энтерофурил суспензия содержит 1000 мг сахарозы в 5 мл. Соответственно, содержание сахарозы в разовой дозе 2.5мл суспензии составляет 0.04165 ХЕ, а в разовой дозе 5 мл суспензии – 0.0833 ХЕ.

Содержание этанола в препарате Энтерофурил суспензия составляет 1%. Половина мерной ложки препарата (2.5 мл суспензии или 100 г) содержит 0.02 г этанола, целая мерная ложка содержит (5 мл суспензии или 200 мг) содержит 0.04 г этанола (в пересчете на абсолютный спирт).

До назначения препарата необходимо исключить у пациентов (в т.ч. у грудных детей) врожденный дефицит ферментов, расщепляющих сахарозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Энтерофурил не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов.

Лекарственное взаимодействие после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходит с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для приема внутрь и исследований комбинированного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором CYP3A4, при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям.

Было установлено, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются CYP2C9. Одновременное применение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении фосапрепитанта в дозе 150 мг и дексаметазона для приема внутрь в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза в 1-й и 2-й дни. Стандартную дозу дексаметазона (при его пероральном применении) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (в/в в 1-й день) следует снизить приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг в/в в 1-й день.

При одновременном применении апрепитанта для приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1.3 раза в 1-й день и в 2.5 раза в 3-й день, при в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном применении в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

В клинических исследованиях после приема апрепитанта внутрь назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциального лекарственного взаимодействия. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого одновременно с апрепитантом.

Апрепитант назначался здоровым добровольцам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день при пероральном применении апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (MHO) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Апрепитант при применении внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального применения апрепитанта и в 4-й, и в 8-й, и в 15-й дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период применения и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 мес после окончания применения фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении фосапрепитанта в/в в дозе 150 мг и мидазолама однократно перорально в дозе 2 мг в 1-й день наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1.8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-й день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант для в/в применения в дозе 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, т.к. применение его однократно в разовой дозе в 1-й день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-й день.

Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие этого одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременное применение апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

При применении апрепитанта внутрь однократно в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/сут), являющимся сильным ингибитором CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.

При назначении апрепитанта внутрь однократно в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 мин в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1.5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1.4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического АД (понижение на 16.8 мм рт.ст. при применении фосапрепитанта и на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического АД (понижение на 24.4 мм рт.ст. при назначении фосапрепитанта и на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при применении только дилтиазема. В том же исследовании апрепитант назначался 1 раз/сут в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазем в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при применении только дилтиазема.

Одновременное применение апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са, Mg), в т.ч. с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.

Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, вызывающими развитие дисульфирамоподобных реакций, лекарственными препаратами, угнетающими функцию нервной системы.

Врач должен быть проинформирован обо всех принимаемых пациентом препаратах.

Симптомы передозировки неизвестны. Лечение - симптоматическое.

При приеме дозы препарата, превышающей рекомендованную, следует проконсультироваться с врачом.