Фосренол и Церварикс

• гиперфосфатемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД);
• пациенты с хроническими заболеваниями почек, не находящиеся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме >1.78 ммоль/л, при недостаточной эффективности низкофосфатной диеты для контроля концентрации фосфатов в плазме.

• профилактика рака шейки матки у женщин от 10 до 25 лет;
• профилактика острых и хронических инфекций, вызываемых ВПЧ, клеточных нарушений, включающих развитие атипичных плоских клеток неясного значения (ASC-US), интраэпителиальных цервикальных неоплазий (CIN), предраковых поражений (CIN2+), вызываемых онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) у женщин от 10 до 25 лет.

Препарат назначают внутрь взрослым, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Таблетки следует разжевывать, не проглатывать целиком. Лекарственная форма таблетки жевательные позволяет избежать дополнительного приема жидкости. Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.

Опыт применения препарата длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза при длительности применения препарата более 2 лет.

Фосренол следует принимать во время или сразу после еды. Суточную дозу следует делить между приемами пищи. Следует контролировать концентрацию фосфатов в сыворотке крови, и дозу препарата Фосренол следует повышать каждые 2-3 недели до достижения приемлемой концентрации фосфатов, после этого следует продолжать регулярно контролировать концентрацию фосфатов.

Имеются данные о том, что контроль концентрации фосфатов в крови достигается при начальной дозе 750 мг/сут. В клинических исследованиях максимальная доза препарата (у ограниченного числа больных) составляла 3750 мг. У пациентов, чувствительных к применению лантана, приемлемая концентрация фосфатов в сыворотке крови обычно достигается при дозе лантана 1500-3000 мг/сут.

Благодаря особенностям механизма действия и отсутствию печеночного метаболизма, при нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется, но за пациентами следует тщательно наблюдать.

Церварикс вводят в/м, в область дельтовидной мышцы. Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно или внутрикожно.

Перед использованием вакцину необходимо визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и хорошо встряхнуть шприц или флакон, чтобы получить непрозрачную суспензию беловатого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Схемы вакцинации

Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин составляет 0.5 мл.

Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины по схеме 0-1-6 месяцев.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

• гипофосфатемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при состояниях, связанных с выраженным нарушением оттока желчи; при язвенной болезни желудка в фазе обострения, язвенном колите, болезни Крона, кишечной непроходимости.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов вакцины;
• реакции повышенной чувствительности на предшествующее введение Церварикса.

Введение Церварикса должно быть отложено у лиц с острым лихорадочным состоянием, вызванным в т.ч. обострением хронических заболеваний.

Побочные реакции, связанные с применением препарата (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ни для одной побочной реакции частота не превышала 10%. Наиболее часто наблюдались гипокальцемия, нарушения со стороны пищеварительной системы (они сводились к минимуму при приеме препарата Фосренол во время еды, и уменьшались при продолжении лечения).

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических побочных реакций.

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; иногда - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - артралгия; редко — мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто - чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто - лихорадка (≥38°C); иногда - прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение, снижение местной чувствительности, зуд.

Препарат для лечения гиперфосфатемии. Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

Рекомбинантная адсорбированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (ВПЧ), содержащая адъювант AS04. Представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адъювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4'-монофосфориллипида А (МФЛ).

В соответствии с эпидемиологическими данными в большинстве случаев рак шейки матки вызван онкогенными вирусами папилломы человека. ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны за возникновение более 70% случаев рака шейки матки, а также примерно 50% всех случаев развития цервикальных интраэпителиальных поражений по всему миру.

Клиническая эффективность

Эффективность Церварикса в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и связанных с инфицированием последствий подтверждена клиническими исследованиями, включавшими 1113 лиц в возрасте 15-25 лет. Комбинированный анализ результатов исследования и последующего 4-летнего наблюдения показал:

• 94.7% эффективность в предотвращении инфицирования (95% CI: 83.5; 98.9);
• 96.0% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 6 мес (95% CI: 75.2; 99.9);
• 100% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 12 мес (95% CI: 52.2);
• 95.7% эффективность в отношении ВПЧ-инфекции, выявляемой на стадии цитологических нарушений* (95% CI: 83.5; 99.5);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN1+** (95% CI: 42.4; 100);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN2+*** (95% CI: -7.7; 100).

* - нарушения, выявленные цитологически, включают атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US), низкую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и наличие атипичных плоских клеток, при которых нельзя исключить HSIL(ASC-H).

** CIN1+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 1 степени и выше.

*** CIN2+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 2 степени и выше

Вакцина обеспечивает перекрестную защиту у 40.6% вакцинированных в отношении любых проявлений ВПЧ-инфекции, выявленных цитологически, вызванных другими онкогенными типами ВПЧ (95% CI: 14.9; 58.8). Вакцина эффективна в отношении развития любых CIN2 поражений (вне зависимости от типа ДНК вируса ВПЧ) у 73.3% субъектов (95% CI: -1.0; 95.2).

Иммуногенность вакцины

Полный курс вакцинации (по схеме 0-1-6 мес) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 мес после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет.

Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершении курса вакцинации (7-й мес). Антитела сохранялись на протяжении 4 лет последующего наблюдения после введения первой дозы.

Дополнительно доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител.

Все изначально серонегативные женщины, включая возрастную группу 46-55 лет, становились серопозитивными по завершению курса вакцинации (7-й мес), уровень антител на 7 мес был как минимум в 3-4 раза выше, чем наблюдаемый в исследованиях по оценке эффективности на 18 мес после вакцинации. Защитный уровень антител наблюдался через 18 мес и сохранялся на прежнем уровне в течение четырехлетнего периода наблюдения, без последующего снижения.

У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, Церварикс вызывал выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр антител был значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции

Адъювантная система AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходящий таковой при использовании солей алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при использовании AS04 был минимум вдвое выше в течение 4-х лет после введения первой дозы, а количество В-лимфоцитов памяти превосходило приблизительно вдвое на протяжении 2-х лет после введения первой дозы.

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект препарата Фосренол не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация активного вещества у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0.05 до 0.9 нг/мл в плазме крови и от < 0.006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание

Лантана карбонат слабо растворим в воде (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) и в минимальной степени всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность у человека после приема внутрь составляет <0.002%.

После приема внутрь у здоровых людей AUC и С_max лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью.

Распределение

Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (> 99.7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например, в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения препарата. После отмены препарата концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 месяцев после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: < 100% (крысы), < 87% (собаки); в печени: <6% (крысы), <82 % (собаки)).

При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном введении карбоната лантана в высоких дозах не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм

Лантан не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у здоровых людей составляет 36 ч.

У здоровых людей лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0.000031% принятой внутрь дозы выводится с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует < 2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение почками было незначительным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинических исследований применения препарата на больных с почечной недостаточностью и нарушением функций печени не проводилось. У больных, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении препарата Фосренол сроком до 2 лет.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Фосренол не изучалось.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза/сут в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла 1.06 (±1.04) нг/мл, а средняя AUC_0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 больных, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

Данных о применении препарата Фосренол у беременных женщин недостаточно. Возможный риск для человека неизвестен. Фосренол не рекомендуется применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли лантан с грудным молоком. Следует решить вопрос о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения препаратом исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

В одном экспериментальном исследовании обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства у крыс при высоких дозах препарата. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось.

Контролируемых исследований по применению вакцины Церварикс при беременности и в период кормления грудью не проводилось.

В экспериментальных исследованиях не было получено данных о возможном негативном влиянии вакцины на формирование плода или постнатальное развитие. Тем не менее, вакцинацию Цервариксом при беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что возможно выделение антител к антигенам вакцины с молоком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При применении препарата Фосренол у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей больных, получавших Фосренол (некоторые - до 4.5 лет), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения препарата сроком более 24 мес ограничены.

Клинические исследования препарата Фосренол не включали больных с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких больных Фосренол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие гипокальцемии. Фосренол не содержит кальций. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови, и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но, вероятнее всего, выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и к усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии Фосренол следует отменить.

У пациентов, принимающих карбонат лантана, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фосренол способен вызывать головокружение и вертиго, вследствие этого возможно нарушение способности к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Церварикс следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время в/м введения возможно возникновение кровотечений.

В настоящее время нет данных о возможности п/к введения Церварикса.

Маловероятно, что Церварикс может вызвать регрессию поражений, а также предотвратить прогрессирование заболевания, вызванного ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, имевшегося до начала вакцинации, в связи с чем применение вакцины с этой целью не показано. Клинические данные свидетельствуют, что Церварикс безопасен и иммуногенен при назначении лицам, серопозитивным в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 типов, у которых при цитологическом исследовании не обнаружены признаки интраэпителиального поражения или имеются только атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US).

Вакцинация не предотвращает инфицирование и заболевания, обусловленные некоторыми типами ВПЧ.

Вакцинация является методом первичной профилактики и не отменяет необходимость проведения регулярных обследований у врача (вторичной профилактики).

В связи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например, при ВИЧ-инфекции, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований о влиянии вакцины на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать клиническое состояние пациенток и профиль нежелательных реакций.

Лантана карбонат способен повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать препараты, взаимодействующие с антацидами (например, хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема препарата Фосренол.

У здоровых людей одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение препарата Фосренол не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием препарата Фосренол совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих препаратов.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволяет предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и, если эти препараты требуется применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Фосренол.

Лантана карбонат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.

Данные о взаимодействии Церварикса с другими вакцинами при их одновременном применении отсутствуют.

В ходе клинических исследований было установлено, что примерно 60% женщин, получавших вакцину Церварикс , применяли пероральные контрацептивы. Данные об отрицательном влиянии контрацептивов на эффективность вакцины Церварикс отсутствуют.

Предполагается, что у пациентов, получающих иммунодепрессанты, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.