Фосфаладин и Эстекор

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии (за исключением стенокардии Принцметала);
• нарушения сердечного ритма.

Внутрь по 1 разовой дозе 2 раза/сут.

Способ применения и дозы

Внутрь, перед приемом пищи, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Артериальная гипертензия. Лечение начинают с 12,5 мг Эстекора 1 раз/сут. Для достижения стабильного гипотензивного эффекта требуется 1-2 недели приема. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу повышают до 25 или 50 мг 1 раз/сут. Дальнейшее увеличение дозы не рекомендуется, так как оно не сопровождается усилением клинического эффекта.

Нарушения сердечного ритма и профилактика приступов стенокардии. Начальная доза составляет 12.5 мг/сут. Если в течение недели не достигается оптимальный терапевтический эффект, увеличивают дозу до 25 или 50 мг в сутки. Пациентам пожилого возраста и больным с нарушением выделительной функции почек необходима коррекция режима дозирования.

У пожилых пациентов начальная однократная доза – 12.5 мг (может быть увеличена под контролем АД, ЧСС).

Повышение суточной дозы свыше 50 мг не рекомендуется, так как терапевтичекий эффект не усиливается, а вероятность развития побочных эффектов возрастает.

Больным, находящимся на гемодиализе, Эстекор назначают по 25 мг/сут сразу после проведения каждого диализа, что необходимо проводить в стационарных условиях, так как может иметь место снижение АД.

Нарушение функции почек с КК<50 мл/мин, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л), повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), гиперкреатининемия, нейтропения (ниже 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л), пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к S(-) Атенололу или рацемическому атенололу;
• кардиогенный шок;
• атриовентрикуляция (AV) блокада II-IIIст.;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 40 уд./мин.);
• синдром слабости синусового узла;
• синоартриальная блокада;
• острая сердечная недостаточность (СН) или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации;
• кардиомегалия без признаков ХСН;
• стенокардия Принцметала;
• артериальная гипотензия (в случае использования при инфаркте миокарда;
• систолическое АД меньше 100 мм рт.ст.);
• различные нарушения периферического артериального кровообращения;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• беременность и период лактации.

С осторожностью: сахарный диабет, метаболический ацидоз, гипогликемия; аллергические реакции в анамнезе; хроническая обструктивная болезнь легких (в т.ч. бронхиальная астма, эмфизема легких); ХСН (компенсированная), облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно); феохромоцитома, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, миастения, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. в анамнезе), псориаз, беременность, пожилой возраст, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены).

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко - панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Системные реакции: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Со стороны нервной системы: астения, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, снижение способности к концентрации внимания, снижение скорости реакции, парестезии в конечностях (у больных с "перемежающейся" хромотой и синдромом Рейно), васкулит, боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: сухость рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднения дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов– ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реацкии: зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: усиление потоотделения, гиперемия кожи, обострение симптомов псориаза, псориазоподобные кожные высыпания, обратимая алопеция.

Лабораторные показатели: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия.

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие: боль в спине, артралгия, ослабление либидо, снижение потенции, синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Частота побочных явлений возрастает при увеличении дозы препарата.

Комбинированное противовирусное средство.

Активные вещества - фосфазид и ламивудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальный ДНК в клетках млекопитающих.

In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro,так и в организме ВИЧ-1- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с Ml84-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - Т698-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и фосфазида или комбинации ламивудина и фосфазид-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Атенолол – это рацемическая смесь двух оптических форм изомеров R(+) и S(-), соотношение которых в рацемическом атенололе равно 1:1. S(-) атенолол – хирально очищенная форма атенолола.

S(-) атенолол – кардиоселективный β-адреноблокатор. Действие S(-)атенолола на эндокринную систему и метаболизм заключается в снижении активности ренин-ангиотензиновой системы и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови. S(-) атенолол высоко гидрофилен, в отличие от других β-адреноблокаторов, проявляющих липофильные свойства. Это может являться причиной проявления низкой доли побочных эффектов со стороны ЦНС. Кроме того, селективный β-адреноблокатор S(-)атенолол в меньшей степени вызывает пролонгацию действия инсулина, которая является причиной гипогликемии, в отличие от неселективных β-блокаторов.

S(-) атенолол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижает сократимость миокарда, что позволяет снизить появление симптомов стенокардии.

Результаты клинических исследований показали, что только S(-) энантиомер способен блокировать β-рецептор, а R(+) энантимер не проявляет блокирующей активности в отношении рецепторов. Отсюда следует, что доза S(-) атенолола (25 мг) снижается в два раза в сравнении с рацемическим атенололом (50 мг).

Сравнительное исследование рацемического атенолола, S(-) атенолола и R(+) атенолола показало, что рацемический атенолол и S(-) атенолол в одинаковой степени снижают систолическое и диастолическое АД и ЧСС, в то время как и R(+) атенолол не вносил никаких изменений в эти параметры.

Гемодинамический эффект рацемического атенолола (100 мг) аналогичен по интенсивности S(-) атенололу в дозе меньшей в два раза (50 мг), в то время как R-изомер не вызывает каких-либо изменений показателей при дозировке 50 мг.

Сродство S(-) атенолола к β-адренорецепторам явно выше, чем у R(+) атенолола. Также было доказано, что только S(-) атенолол отвечает за отрицательный хроно- и инотропный эффекты, а R-изомер не влияет на эти параметры.

Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80 - 85 %, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83.7 %. После приема внутрь C_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечаются через 4-5 ч и 0.25-2 ч и составляют 19-22 мкг/мл и 1.3-1.8 мкг/мл соответственно.

Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5’-глюкуронида. 5’- глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.

Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

Метаболит фосфазида (5’-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.

T_1/2 фосфазида из организма составляет 3-4 ч. T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0.32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч).

S(-) атенолол хорошо абсорбируется после приема внутрь, метаболизируется при "первичном прохождении" через печень. Поскольку препарат гидрофилен, то при приеме внутрь абсорбция неполная, но быстрая. Значение C_max – 781.81 мг/мл, которая достигает своего значения через три часа (T_Cmax). AUC_0-∞ - 4513.88 нг*ч/мл. T_1/2 – 4.02 ч.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание противопоказано.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием данной комбинации или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ- ассоциированными заболеваниями).

Нерегулярность приема больным (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены лекарственного средства.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (Р.carinii).Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

Контроль за больными, принимающими Эстекор, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем – 1 раз в 3-4 мес), содержанием глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за фенкцией почек (1 раз в 4-5 мес). Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин. Примерно у 20% больных стенокардией β-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины – тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продуцкции слезной жидкости.

При тиреотоксикозе Эстекор может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормальной концентрации.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Эстекора.

Возможно усиление выраженности аллергической реакции и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

За несколько дней перед проведением общей анестезии хлороформом или эфиром необходимо прекратить прием препарата. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием. Реципрокную активацию n.vagus можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания средства, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

Препарат можно назначать больным с бронхоспастическими заболеваниями в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств, но при этом следует строго следить за дозировкой. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов. Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену производят постепенно, снижая дозу в течение 2 нед. и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Следует отменять перед исследование содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует регулировать дозу препарата при заболеваниях почек.

Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение С_тах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными лекарственными средствами.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики.

Лекарственное средство может применяться в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с ламивудином, а-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с доксорубицином, а-интерфероном, амфотерицином-В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих атенолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства (ЛС) для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, ЛС для ингаляционной общей анастезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном назначении с инсулином и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами маскирует симптомы развивающейся гипогликемии.

Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дипрофиллина) и повышает их концентрацию в плазме крови, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под воздействием курения.

Гипотензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка Na+ и блокада синтеза Pg почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка Na+).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления сердечной недостаточности, брадикардии, AV-блокады или остановки сердца.

Диуретики, клонидин, симпатолитки, гидралазин, БМКк и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Удлиняет действие недополяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивого действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и атенолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Симптомы: выраженная брадикардия, головокружение, чрезмерное снижение АД, обморочные состояния, аритмия, желудочковая экстрасистолия, AV-блокада II-III ст., ХСН, цианоз ногтей, пальцев или ладоней, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих лекарственных средств; при нарушении AV-проводимости и/или брадикардии – в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты IA класса не применяются); при снижении АД – больной должен находиться в положении Тренделенбурга. Если нет признака отека легких – в/в плазмозамещающие растворы, при неэффективности – введение эпинефрина, допамина, добутамина; при хронической сердечной недостаточности – сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме – ингаляционно или парантерально – бета-адреностимуляторы. Возможно проведение гемодиализа или гемоперфузии.