Фосфоглив Урсо и Этанерцепт ПСК

Лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии).

Лечение умеренного и тяжелого активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет (при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата).

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых (при неэффективности БПВП).

Для уменьшения симптомов у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (при неэффективности стандартной терапии).

Лечение умеренно выраженного или тяжелого псориаза у взрослых (при наличии противопоказаний или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию).

Лечение детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим тяжелым псориазом (при непереносимости или недостаточной эффективности другой системной терапии или фототерапии).

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Вводят п/к. Разовая доза для взрослых составляет 50 мг, для детей в возрасте от 2 до 17 лет - 800 мкг/кг (но не более 50 мг/нед.). Кратность введения и длительность применения зависят от показаний и переносимости лечения.

Повышенная чувствительность, рентгенположительные желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, частые эпизоды желчной колики, окклюзия желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 12 лет, взрослые и дети с массой тела до 47 кг, неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

С осторожностью

У пациентов с портальной гипертензией, у больных с артериальной гипертензией.

Сепсис или состояния с повышенным риском его развития; тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к этанерцепту.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неоформленный стул, диарея; очень редко - диспепсия (отрыжка, тошнота, вздутие живота), дискомфорт в животе, острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней, декомпенсация цирроза печени (при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза), которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - транзиторное повышение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - затрудненное носовое дыхание, кашель.

Со стороны органа зрения: очень редко - конъюнктивит.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь.

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, цистит, инфекции кожи, пневмония, флегмона, септический артрит, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции, инфекции мягких тканей и послеоперационных ран; у детей - ветряная оспа с симптомами асептического менингита, аппендицит, гастроэнтерит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А.

Иммунологические реакции: образование аутоиммунных антител, аутоиммунный гепатит, кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, синдром активации макрофагов, антинейтрофильный цитоплазматический серопозитивный васкулит.

Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ишемия мозга, депрессия, судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; у детей - депрессия/расстройства личности.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, рвота, холецистит, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, аппендицит, аутоиммунный гепатит; у детей эзофагит, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: бурсит, миозит.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, ухудшение течения псориаза, кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз многоформная эритема; у детей - язвенные поражения кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ухудшение течения застойной сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: мембранозная гломерулонефропатия, камни в почках.

Общие реакции: лихорадка, астения, периферические отеки, лимфаденопатия; у детей - сахарный диабет 1 типа.

Местные реакции: боль, отек, покраснение.

Малигнизация: описаны случаи развития лимфомы, рака толстой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, внекожный солидный рак, рак кожи (не относящийся к меланоме), меланома, карцинома из клеток Меркеля.

Комбинированное лекарственное средство. Оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, антиоксидантное, противовоспалительное действие; влияет на фиброгенез.

Урсодезоксихолевая кислота

Желчная кислота. Уменьшает содержание холестерина в желчи преимущественно путем дисперсии холестерина и формирования жидко-кристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов.

Урсодезоксихолевая кислота снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.

Глицирризиновая кислота

Оказывает гепатопротекторное действие за счет антиоксидантного, противовоспалительного эффектов, а так же влияния на фиброгенез.

Связывает свободные кислородные радикалы и ингибирует ферменты, инициирующие перекисное окисление липидов в гепатоцитах. Уменьшает воспаление за счет ингибирующего влияния на NF-kB, TLR4-сигнальные пути; угнетения продукции провоспалительных цитокинов; стимулирования продукции провоспалительных цитокинов. Глицирризиновая кислота ингибирует 11β-оксистероиддегидрогеназу, что способствует повышению эндогенного кортизола в крови.

Влияние на фиброгенез связано с уменьшением экспрессии гена коллагена 1-ого типа и снижением продукции коллагена звездчатыми клетками печени, а так же разрушением активированных клеток.

Иммунодепрессант, ингибитор ФНОα. Представляет собой гибридную димерную белковую молекулу состоящую из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1. Продуцируется с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка.

Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми ФНО-рецепторами на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНО-рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНО-рецепторы регулируют биологическую активность ФНО.

Димерная структура ФНО-рецептора в молекуле этанерцепта обеспечивает его более высокую аффинность к ФНОα, что в свою очередь определяет более выраженное конкурентное ингибирование активности ФНОα, по сравнению с мономерным растворимым ФНО-рецептором, присутствующим в биологических жидкостях. Этанерцепт способен также модулировать биологические ответы, контролируемые другими биологическими активными веществами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируются или регулируются под влиянием ФНО.

Не вызывает комплемент-опосредованного цитолиза мышиных Т-клеток, экспрессированных ФНО на поверхности клеток. ФНО является эндогенным цитокином, который участвует в нормальном воспалительном и иммунном ответах. ФНО является доминантным цитокином в процессе воспаления при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаруживается в синовиальной жидкости и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. При псориазе инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в псориатических очагах, по сравнению с интактной кожей.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в дозе 250 мг всасывается приблизительно 60-80%. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Глицирризиновая кислота

После перорального приема в кишечнике под влиянием фермента β-глюкуронидазы, продуцируемого бактериями нормальной микрофлоры , из глицирризиновой кислоты образуется активный метаболит - β-глицирретовая кислота, которая всасывается в системный кровоток. C_max β-глицирретовой кислоты в плазме крови достигается через 11 часов, составляя 267.319 нг/мл.

В крови β-глицирретовая кислота связывается с альбумином и практически полностью транспортируется печенью.

Выведение β-глицирретовой кислоты происходит преимущественно с желчью, в остаточной количестве - с мочой. T_1/2 достигает 19.23 ч.

После п/к введения этанерцепт абсорбируется медленно. C_max достигается через 48 ч после введения в однократной дозе. Абсолютная биодоступность - 76%. Фармакокинетическая кривая имеет биэкспоненциальный характер. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в равновесном состоянии V_d составляет 10.4 л. Медленно выводится из организма. T_1/2 - около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет 0.066 л/ч. Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и анкилозирующим спондилитом имеет сходный характер.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 12 лет

В течение первых 3 месяцев лечения необходим контроль активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ, ГГТ, концентрации билирубина в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца.

Для оценки прогресса в лечении следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь не визуализируется на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат применять не следует.

Длительная терапия у пациентов с первичным склерозирующим холангитом высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28-30 мг/кг/сут) могут появиться серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует снизить дозировку лекарственного средства или отменить, в случае персистирующей диареи.

Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии и имеющийся риск при необходимости применения этанерцепта у следующих категорий пациентов: с хроническими или рецидивирующими инфекциями; подвергавшихся воздействию туберкулезной инфекции; проживающих или временно находившихся в зонах эндемичных по туберкулезу, микозу; при гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе или бластомикозе; при заболеваниях и состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций, например, прогрессирующий или устойчивый к терапии сахарный диабет, обширное хирургическое вмешательство; при алкогольном гепатите среднетяжелого и тяжелого течения, гепатите С; при застойной сердечной недостаточности; состояниях иммунодефицита; нарушениях гематологических показателей, при рассеянном склерозе, неврите зрительного нерва, поперечном миелите.

Перед началом, во время и после окончания лечения этанерцептом следует провести обследование пациента для оценки риска возникновения и наличия инфекций, в т.ч. оппортунистических. Этанерцепт следует отменить при развитии тяжелых инфекций (в т.ч. туберкулеза, микобактериальной инфекции) или сепсиса.

При развитии гематологических нарушений во время лечения этанерцепт следует отменить.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. во время лечения возможно ухудшение течения данного заболевания.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация инфекции во время лечения этанерцептом; в таких случаях его следует немедленно отменить.

При применении этанерцепта у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому этанерцепт не рекомендуется применять у пациентов с гранулематозом Вегенера.

Не следует применять этанерцепт у пациентов с псориазом одновременно с иммунодепрессантами или фототерапией, т.к. возможно усиление иммунодепрессивного действия.

На фоне лечения этанерцептом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и уменьшают ее поглощение и эффективность.

При одновременном применении с циклоспорином непредсказуемо увеличивается абсорбция и повышается концентрация циклоспорина в плазме крови.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

Урсодезоксихолевая кислота снижает концентрацию блокатора медленных кальциевых каналов нитрендипина.

Эстрогены, гиполипидемические лекарственные средства (клофибрат), увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать литолитический эффект урсодезоксихолевой кислоты.

Этанерцепт можно применять в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. В клинических исследованиях при изучении безопасности и эффективности показано, что метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучено. Безопасность и эффективность комбинации с метотрексатом для лечения псориаза не изучена. Этанерцепт следует с осторожностью применять в комбинации с метотрексатом для лечения псориаза.

При одновременном применении этанерцепта и анакинры повышается частота развития тяжелых инфекций, при этом терапевтический эффект не усиливается (данная комбинация нецелесообразна).

Одновременное применение с абатацептом сопровождалось повышением частоты серьезных побочных реакций. Клинических преимуществ данной комбинации не отмечено, поэтому совместное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с сульфасалазином наблюдается более выраженное уменьшение количества лейкоцитов, по сравнению с применением каждого из данных активных веществ в отдельности.

Этанерцепт не оказывает существенного влияния на биодоступность дигоксина. Однако в присутствии дигоксина наблюдалось уменьшение биодоступности этанерцепта, которое характеризовалось значительной индивидуальной вариабельностью.