Фосфокреатин и Целиксел

В составе комбинированной терапии острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, интраоперационной ишемии миокарда, интраоперационной ишемии нижних конечностей.

В спортивной медицине - для профилактики развития синдрома острого и хронического физического перенапряжения и улучшения адаптации спортсменов к экстремальным физическим нагрузкам.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; хроническая почечная недостаточность (для применения в дозах 5-10 г/сут); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Аллергические реакции: проявления повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (при быстром в/в введении).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, ухудшение аппетита, запоры (редко - явления кишечной непроходимости), повышение в крови активности печеночных ферментов и уровня билирубина.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек, редко - бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, брадикардия, нарушения проводимости, периферические отеки.

Прочие: артралгии, миалгии, периферическая невропатия.

Местные реакции: тромбофлебит, при экстравазации - некроз.

Метаболическое средство. Фосфокреатин играет важную роль в энергетическом механизме мышечного сокращения. Является резервом энергии в клетках миокарда и скелетных мышц и используется для повторного синтеза АТФ, при гидролизе которого высвобождается энергия для обеспечения процесса сокращения актомиозина. Недостаток фосфокреатина приводит к снижению силы сокращения миокарда и способности к функциональному восстановлению.

Фосфокреатин оказывает кардиопротекторное действие, что проявляется в дозозависимом положительном эффекте при токсическом воздействии на миокард изопреналина, тироксина, эметина, п-нитрофенола; в положительном инотропном действии при дефиците глюкозы, ионов кальция или при передозировке ионов калия; в снижении отрицательного инотропного действия, обусловленного аноксией.

Добавление фосфокреатина в кардиоплегические растворы в концентрации 10 ммоль/л улучшает кардиопротекторный эффект: снижается риск развития ишемии миокарда при кардиопульмональном обходном шунтировании; снижается риск развития реперфузионной аритмии при инфузионном введении до развития экспериментальной регионарной ишемии в результате наложения лигатуры на переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии на 15 мин; замедляется деградация АТФ и фосфокреатина в клетках миокарда, сохраняется структура митохондрий и сарколеммы, улучшается процесс функционального восстановления миокарда после остановки сердца, вызванной введением калия в высокой дозе, и снижается частоту реперфузионной аритмии.

Фосфокреатин оказывает кардиопротекторное действие в эксперименте при инфаркте миокарда и аритмии, вызванных окклюзией коронарной артерии: сохраняет клеточный пул адениннуклеотидов за счет ингибирования ферментов, обусловливающих их катаболизм, подавляет деградацию фосфолипидов, возможно, улучшает микроциркуляцию в зоне ишемии, что, обусловлено подавлением опосредованной АДФ агрегации тромбоцитов, стабилизирует гемодинамические показатели, предотвращает резкое снижение функциональных показателей сердца, оказывает антиаритмическое действие, снижает частоту и длительность фибрилляции желудочков и ограничивает зону инфаркта миокарда.

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

После однократной в/в инфузии C_max фосфокреатина в плазме крови определяется на 1-3 мин. Наибольшее количество фосфокреатина накапливается в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге. В тканях печени и легких накопление фосфокреатина незначительное.

Выведение фосфокреатина двухфазное (быстрая и медленная фазы), что обусловлено его накоплением в тканях с последующим выведением из организма во вторую фазу. T_1/2 в быстрой фазе составляет 30-35 мин; T_1/2 в медленной фазе составляет несколько часов. Выводится почками.

Паклитаксел противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время использования паклитаксела.

В экспериментальных исследованиях установлено, что паклитаксел оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Фосфокреатин следует вводить в максимально короткие сроки с момента появления признаков ишемии, что обеспечивает более благоприятный прогноз заболевания.

Применение фосфокреатина в высоких дозах (5-10 г/сут) сопровождается повышенным захватом фосфатов в почках, что влияет на обмен кальция, секрецию гормонов, регулирующих гомеостаз, функцию почек и обмен пуринов, поэтому не рекомендуется длительное применение данного средства высоких дозах.

С осторожностью применяют паклитаксел у пациентов со стенокардией, нарушениями ритма и проводимости, хронической сердечной недостаточностью, с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями, а также в течение 6 мес после перенесенного инфаркта миокарда.

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы паклитаксела. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Для предупреждения возникновения реакций гиперчувствительности всем больным должна быть проведена премедикация (ГКС, блокаторы гистаминовых H₁- и H₂-рецепторов).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, контроль АД, ЭКГ. Не следует проводить очередную инфузию паклитаксела до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит 1500/мкл, а число тромбоцитов - 100 000/мкл.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

При приготовлении и введении раствора паклитаксела нельзя использовать инфузионные системы из ПВХ.

В экспериментальных исследованиях установлено, что паклитаксел оказывает мутагенное действие.

При применении в составе комбинированной терапии фосфокреатин способствует повышению эффективности антиаритмических, антиангинальных средств и средств с положительным инотропным действием.

При проведении лабораторных исследований у пациентов, получавших последовательные инфузии паклитаксела и цисплатина, выявлено более выраженное миелотоксическое действие при введении паклитаксела после цисплатина; при этом средние значения общего клиренса паклитаксела снижались примерно на 20%.

Предшествующий прием циметидина не влияет на средние значения общего клиренса паклитаксела.

На основании данных, полученных in vivo и in vitro, можно предположить, что у пациентов, получавших кетоконазол, наблюдается подавление метаболизма паклитаксела.