Фосфокреатин и Цирамза

В составе комбинированной терапии острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, интраоперационной ишемии миокарда, интраоперационной ишемии нижних конечностей.

В спортивной медицине - для профилактики развития синдрома острого и хронического физического перенапряжения и улучшения адаптации спортсменов к экстремальным физическим нагрузкам.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и 5-фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Терапия может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Вводят в/в в виде инфузии.

Не следует вводить в/в болюсно или в виде быстрого в/в введения.

Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; хроническая почечная недостаточность (для применения в дозах 5-10 г/сут); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Аллергические реакции: проявления повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (при быстром в/в введении).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, диарея; часто - непроходимость кишечника, перфорация ЖКТ.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - артериальные тромбоэмболические осложнения, кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: часто - инфузионные реакции.

Возможны также побочные реакции, обусловленные препаратами, которые применяются в составе схемы комбинированной терапии.

Метаболическое средство. Фосфокреатин играет важную роль в энергетическом механизме мышечного сокращения. Является резервом энергии в клетках миокарда и скелетных мышц и используется для повторного синтеза АТФ, при гидролизе которого высвобождается энергия для обеспечения процесса сокращения актомиозина. Недостаток фосфокреатина приводит к снижению силы сокращения миокарда и способности к функциональному восстановлению.

Фосфокреатин оказывает кардиопротекторное действие, что проявляется в дозозависимом положительном эффекте при токсическом воздействии на миокард изопреналина, тироксина, эметина, п-нитрофенола; в положительном инотропном действии при дефиците глюкозы, ионов кальция или при передозировке ионов калия; в снижении отрицательного инотропного действия, обусловленного аноксией.

Добавление фосфокреатина в кардиоплегические растворы в концентрации 10 ммоль/л улучшает кардиопротекторный эффект: снижается риск развития ишемии миокарда при кардиопульмональном обходном шунтировании; снижается риск развития реперфузионной аритмии при инфузионном введении до развития экспериментальной регионарной ишемии в результате наложения лигатуры на переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии на 15 мин; замедляется деградация АТФ и фосфокреатина в клетках миокарда, сохраняется структура митохондрий и сарколеммы, улучшается процесс функционального восстановления миокарда после остановки сердца, вызванной введением калия в высокой дозе, и снижается частоту реперфузионной аритмии.

Фосфокреатин оказывает кардиопротекторное действие в эксперименте при инфаркте миокарда и аритмии, вызванных окклюзией коронарной артерии: сохраняет клеточный пул адениннуклеотидов за счет ингибирования ферментов, обусловливающих их катаболизм, подавляет деградацию фосфолипидов, возможно, улучшает микроциркуляцию в зоне ишемии, что, обусловлено подавлением опосредованной АДФ агрегации тромбоцитов, стабилизирует гемодинамические показатели, предотвращает резкое снижение функциональных показателей сердца, оказывает антиаритмическое действие, снижает частоту и длительность фибрилляции желудочков и ограничивает зону инфаркта миокарда.

Противоопухолевое средство, человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGFс лигандами VEGF-A, VEGF-С и VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

После однократной в/в инфузии C_max фосфокреатина в плазме крови определяется на 1-3 мин. Наибольшее количество фосфокреатина накапливается в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге. В тканях печени и легких накопление фосфокреатина незначительное.

Выведение фосфокреатина двухфазное (быстрая и медленная фазы), что обусловлено его накоплением в тканях с последующим выведением из организма во вторую фазу. T_1/2 в быстрой фазе составляет 30-35 мин; T_1/2 в медленной фазе составляет несколько часов. Выводится почками.

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49.5 мкг/мл (диапазон: 6.3-228 мкг/мл) и 74.4 мкг/мл (диапазон: 13.8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28.3 мкг/мл (диапазон: 2.5-108 мкг/мл) и 38.4 мкг/мл (диапазон: 3.1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46.3 мкг/мл (диапазон: 7.7-119 мкг/мл) и 65.1 мкг/мл (диапазон: 14.5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

Средний V_d рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5.4 л.
Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0.015 л/ч, а средний T_1/2 - 14 дней.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Фосфокреатин следует вводить в максимально короткие сроки с момента появления признаков ишемии, что обеспечивает более благоприятный прогноз заболевания.

Применение фосфокреатина в высоких дозах (5-10 г/сут) сопровождается повышенным захватом фосфатов в почках, что влияет на обмен кальция, секрецию гормонов, регулирующих гомеостаз, функцию почек и обмен пуринов, поэтому не рекомендуется длительное применение данного средства высоких дозах.

При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

При возникновении симптомов перфорации ЖКТ терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости.

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьезных легочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев легочного кровотечения 5 степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было.

При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента, терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля над уровнем АД. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных лекарственных средств, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому, по крайней мере, за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран.
В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг пациентов с целью выявления развития или усиления протеинурии. Если протеинурия составляет >3 г/24 ч, либо в случае развития нефротического синдрома терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для пожилого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок в случае развития тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений; перформации ЖКТ; кровотечения 3 или 4 степени тяжести; спонтанного образования фистул.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, пациент должен воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.

При применении в составе комбинированной терапии фосфокреатин способствует повышению эффективности антиаритмических, антиангинальных средств и средств с положительным инотропным действием.