Ацигерпин и Флутамид

Инфекции кожи, вызванные вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, включая генитальный герпес и герпес губ; опоясывающий лишай; ветряная оспа.

• лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона;
• в начале лечения в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• у больных с хирургической кастрацией;
• лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.

Наружно. Наносят 4-6 раз/сут (каждые 4 ч) тонким слоем на пораженные и граничащие с ними участки кожи. Препарат наносят либо ватным тампоном, либо чистыми руками, чтобы избежать дополнительного инфицирования пораженных участков. Терапию следует продолжать до тех пор, пока на пузырьках не образуется корка, либо пока они полностью не заживут. Длительность терапии составляет в среднем 5 дней и не должна превышать 10 дней.

Важно начинать лечение рецидивирующей инфекции во время продромальной фазы или в самом начале проявления инфекции.

Длительность лечения - не менее 5 дней. В случае отсутствия заживления лечение может быть продолжено до 10 дней. В случае сохранения симптомов заболевания более 10 дней, следует проконсультироваться с врачом.

Таблетки принимают преимущественно после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Внутрь, по 250 мг каждые 8 ч (по 1 таб. 3 раза/сут). В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона оба препарата могут быть назначены одновременно или прием препарата Флутамид Сандоз начинают за 3 дня до первого приема агониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность; период лактации (грудного вскармливания); дегидратация; почечная недостаточность.

• гиперчувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• выраженная печеночная недостаточность.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, почечной недостатчоностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со склонностью к тромбозам, при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метилаланиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М-гемоглобин), с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<10 000), частота неизвестна (частоту возникновения нельзя определить на основании имеющихся данных).

Местные реакции: нечасто - в месте аппликации возможно ощущение жжения, которое с временем проходит, сухость кожи, зуд; редко - эритема, контактный дерматит в месте нанесения. При попадании на слизистые оболочки возможно воспаление.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: часто (≥10%), нечасто (от 1% до 10 %), редко (< 1%).

При применении препарата в монотерапии

Со стороны эндокринной системы: часто - гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей (эти явления исчезают после отмены лечения или снижения дозы); редко - снижение либидо, приливы (ощущение жара, повышенная потливость). При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита, транзиторное нарушение функции печени, гепатит; редко - анорексия, изжога, запор, диспепсия, гепатит или желтуха (в т.ч. холестатическая), некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышение активности трансаминаз (эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения терапии, однако имелись сообщения о смертельных исходах вследствие выраженной печеночной недостаточности при терапии флутамидом).

Со стороны ЦНС: нечасто - бессонница, повышенная утомляемость; редко - головная боль, головокружение, слабость, нарушение остроты зрения, тревога, депрессия.

Дерматологические реакции: редко - подкожные кровоизлияния, опоясывающий лишай, кожный зуд, волчаночноподобный синдром; в отдельных случаях - реакции повышенной светочувствительности (включая эритему, изъязвления кожи, буллезную сыпь, эпидермальный некролиз).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия.

Со стороны организма в целом: жажда, боль в грудной клетке, отеки (пальцев, стоп, голеней), повышение АД; иногда у больных наблюдается изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.

При лечении в комбинации с агонистами ГнРГ

Со стороны эндокринной системы: часто - приливы (ощущение жара, повышенная потливость), снижение либидо, импотенция (частота возникновения этих побочных явлений, такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота (частота возникновения этих побочных явлений, за исключением диареи (более выражена при применении в сочетании с флутамидом), такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - отсутствие аппетита; редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, невроз.

Прочие: нечасто - отеки, симптомы нейромышечных расстройств, затрудненное мочеиспускание, повышение АД; редко - нарушение дыхания, повышенная светочувствительность, метгемоглобинемия.

Противовирусное средство для наружного применения, синтетический аналог пуринового нуклеозида. Тимидинкиназа инфицированных вирусом клеток активно преобразует ацикловир через ряд последовательных реакций в моно-, ди- и трифосфат ацикловира. Последний взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в ДНК, которая синтезируется для новых вирусов. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Ацикловир активен в отношении вируса Herpes simplex типов 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.

Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной кастрации, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

Всасывание, распределение и метаболизм

Препарат полностью и быстро всасывается после приема внутрь, подвергаясь биотрансформации в печени. Основной метаболит, обнаруженный в плазме крови, C_max которого достигается через 2 ч, является биологически активным α-гидроксилированным производным (2-оксифлутамид).

После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза/сут стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигается после четвертой дозы флутамида.

94-96% флутамида и 92-94% α-гидроксилированного метаболита связывается с белками.

Выведение

Из организма препарат выводится преимущественно почками, приблизительно 4.2% выделяется с калом в течение 72 ч. T_1/2 активного метаболита из плазмы составляет около 6 ч (у больных пожилого возраста — 8 ч после однократного приема и 9.6 ч при стабильной концентрации).

Применение ацикловира при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Ацикловир в виде лекарственных форм для наружного применения не следует наносить на слизистые оболочки полости рта, глаз, влагалища.

При совместном применении флутамида с агонистами ГнРГ следует контролировать концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови и минеральную плотность костной ткани.

У пациентов с нарушениями функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не следует начинать при повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза. Терапию флутамидом следует проводить под контролем активности печеночных трансаминаз в крови 1 раз/мес в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения функции печени (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапию флутамидом следует прекратить при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.

Во время лечения возможно увеличение концентраций в плазме тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям. Увеличение концентрации эстрадиола в плазме может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих одновременно лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.

Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При наружном применении ацикловира клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечено.

Иммуностимуляторы - возможно усиление эффекта ацикловира.

Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.

У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. При применении данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме при одновременном применении с флутамидом.

Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства возможен только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность флутамида, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии типа "пируэт", в т.ч. лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сут в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности АСТ.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными функциями. Гемодиализ неэффективен.