Фраксипарин форте и Энзикс

• лечение тромбозов и тромбоэмболий.

• артериальная гипертензия.

Для п/к введения.

Препарат Фраксипарин Форте не предназначен для в/м введения.

При лечении препаратом Фраксипарин Форте должен проводиться клинический мониторинг количества тромбоцитов.

При проведении спинальной/эпидуральной анестезии/спинномозговой пункции необходимо также ознакомиться со сведениями, представленными в разделе "Особые указания".

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов (НМГ), т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Вследствие чего недопустимо чередование препарата Фраксипарин Форте с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется — Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Техника п/к введения

Предпочтительно вводить препарат в положении пациента «лежа», в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в предварительно сформированную складку кожи, которую необходимо держать между большим и указательным пальцами до конца введения раствора. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Взрослые

При лечении тромбоэмболических состояний пероральные антикоагулянты следует назначать как можно раньше, при условии отсутствия противопоказаний к ним. Лечение препаратом Фраксипарин Форте следует продолжать до достижения целевых значений МНО.

Рекомендуемый режим дозирования: 1 раз/сут п/к, обычная продолжительность курса — 10 дней. Доза зависит от массы тела больного и указана ниже в таблице, из расчета 171 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Препарат Фраксипарин Форте не рекомендуется применять у детей и подростков, т.е. к настоящему времени недостаточно данных об эффективности и безопасности, для определения дозы у пациентов младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением пациентов с нарушением функции почек. До начала лечения препаратом Фраксипарин Форте рекомендуется провести оценку функции почек.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), получающих препарат Фраксипарин Форте для лечения тромбоэмболии, дозу следует снизить на 25%. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Энзикс и Энзикс Дуо

1 таб. эналаприла (10 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Энзикс Дуо Форте

1 таб. эналаприла (20 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Максимальная суточная доза эналаприла составляет 40 мг, индапамида - 2.5 мг.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) доза эналаприла должна составлять 5-10 мг/сут.

• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепные кровоизлияния;
• острый септический эндокардит;
• тромбоцитопения (при применении надропарина в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих препарат Фраксипарин Форте с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);
• повышенная чувствительность к препарату или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину в анамнезе.

Препарат Фраксипарин Форте следует назначать в следующих ситуациях с осторожностью, в связи с повышенным риском кровотечений:

• при печеночной недостаточности;
• при почечной недостаточности;
• при тяжелой артериальной гипертензии;
• при пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения;
• при нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;
• в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• у больных массой тела менее 40 кг;
• в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней);
• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

Эналаприл

• наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять эналаприл при первичном гиперальдостеронизме, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, состояниях, сопровождающихся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея), при аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, системных заболеваниях соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, при почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут), при печеночной недостаточности, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Индапамид

• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять индапамид при сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационных наблюдений.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска; редко - тромбоцитопения (включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению), тромбоцитоз; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая отек Квинке и кожные реакции), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - обратимая гиперкалиемия, связанная с эффектом генаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, носящее обычно преходящий характер.

Местные реакции: очень часто - образование п/к гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней; часто - реакции в месте введения; редко - кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением обмена кальция и фосфатов, например, в некоторых случаях при хронической почечной недостаточности.

Со стороны половых органов: очень редко - приапизм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - сыпь, крапивница, эритема, зуд; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения.

Эналаприл

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, бессонница, тревога, спутанность сознания, утомляемость, сонливость (2-3%); в отдельных случаях при применении в высоких дозах - нервозность, депрессия, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспептические симптомы (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в животе), кишечная непроходимость, панкреатит, нарушение функции печени и желчевыделения, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс; редко - загрудинная боль, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гематокрита и концентрации гемоглобина, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия, повышение СОЭ.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины.

Со стороны половой системы: снижение либидо, приливы, снижение потенции.

Дерматологические реакции: алопеция, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, дисфония, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, зуд, крапивница, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит; очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

Индапамид

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, парестезии; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея или запор, чувство дискомфорта в области живота, панкреатит.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринорея; редко - ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, характерные для гипокалиемии изменения на ЭКГ, аритмии, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение частоты развития инфекций, никтурия, полиурия, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциемия, глюкозурия, потливость, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: снижение потенции, снижение либидо.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, обострение СКВ.

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный.

Надропарин кальция характеризуется более высокой активностью в отношении фактора свертывания крови Ха по сравнению с активностью в отношении фактора свертывания крови IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антикоагулянтной активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином, надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на их агрегацию и обладает мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ).

При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антикоагулянтный эффект надропарина кальция.

Механизм действия

Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с антитромбином III (АТIII). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора свертывания крови Ха, чем и обусловлен высокий антикоагулянтный потенциал надропарина кальция. Другие механизмы, обеспечивающие антикоагулянтное действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Антигипертензивный препарат, содержащий два лекарственных средства в одной упаковке: ингибитор АПФ - эналаприл и диуретик - индапамид.

Эналаприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством: фармакологической активностью обладает метаболит эналаприла - эналаприлат. Подавляет образование ангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к снижению содержания альдостерона. При этом понижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард. Эналаприл расширяет артерии в большей степени, чем вены (при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается), уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина.

Антигипертензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы, чем при нормальном или сниженном его уровне.

Эналаприл усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного давления.

При длительном применении эналаприла уменьшается гипертрофия миокарда левого желудочка и миоцитов стенок артерий резистивного типа, что предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Эналаприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает некоторым диуретическим эффектом.

Действие эналаприла наступает через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным действием. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает ОПСС за счет снижения реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличения синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетения тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка.

В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Антигипертензивный эффект индапамида развивается в конце первой/начале второй недели при постоянном приеме препарата. После однократного приема антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч.

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного эффекта эналаприла.

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха-факторная активность (С_max) достигается через 3-5 ч.

После в/в введения C_max в плазме достигается в течение первых 10 мин.

Распределение

После п/к введения надропарин кальция почти полностью всасывается (около 88%).

При в/в введении максимальная анти-Ха-факторная активность достигается менее чем через 10 мин, T_1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха-факторная активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха ME.

При в/в T_1/2 составляет около 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных, в связи с возможным снижением функции почек, элиминация надропарина кальция может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях, посвященных изучению фармакокинетики надропарина кальция при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной тяжести, была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев, было установлено, что AUC иT_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) были повышены на 52 и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 63% от нормальных значений. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены на 95 и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были повышены на 62 и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина кальция может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин), следовательно, дозу препарата Фраксипарин Форте следует уменьшить на 25-33% у таких пациентов получающих его с целью лечения тромбоэмболии. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с целью лечения данных состояний.

Эналаприл

Всасывание

После приема внутрь около 60% абсорбируется в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. C_max эналаприла в плазме крови достигается через 1-2 ч, эналаприлата - через 3-4 ч. Биодоступность препарата - 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови для эналаприлата составляет 50-60%.

Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Эналаприл быстро и полностью гидролизуется в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл.

Выведение

T_1/2 эналаприлата - около 11 ч. Выводится c мочой 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), с калом - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности кумуляция эналаприла наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин.

Эналаприл удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Индапамид

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на ее полноту. C_max достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Биодоступность высокая (93%).

Распределение

C_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема.

Связывание с белками плазмы крови составляет 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Имеет значительный V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный) и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем 14-18 ч. С мочой выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), с калом - 20%. Не кумулирует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Нет данных о влиянии надропарина кальция на фертильность.

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция, тем не менее, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, касающиеся проникновения надропарина кальция через плаценту у человека. Поэтому назначение препарата Фраксипарин Форте при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно выделения надропарина кальция в грудное молоко. В связи с этим применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата Энзикс в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, развитие которых возможно вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо мониторировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным значением);
• при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при тромбозе, развившемся на фоне применения препарата;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует прекратить.

Указанные эффекты иммуноаллергической природы обычно отмечаются между 5 и 21 днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов), лечение препаратом Фраксипарин Форте при необходимости может быть назначено. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Фраксипарин Форте следует немедленно прекратить.

Если на фоне гепаринов (нефракционированных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки начинающейся тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение. Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо оценить функцию почек.

Почечная недостаточность

Решение о необходимости снижения дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин) должен принимать лечащий врач, взвешивая риск кровотечений с одной стороны и тромбоэмболии с другой стороны.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенной концентрацией калия в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови (в т.ч. пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВП)). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарственных средств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты или другие антикоагулянты. Риск, по-видимому, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Таким образом, вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

При проведении люмбальной пункции или спинальной/эпидуральной анестезии должно пройти минимум 12 ч между введением препарата Фраксипарин Форте с целью профилактики или 24 ч с целью лечения и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. У пациентов с почечной недостаточностью может быть рассмотрено увеличение данных интервалов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного, требуется срочная соответствующая терапия.

Салицилаты, НПВП и антиагреганты

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется одновременное применение препарата Фраксипарин Форте с такими препаратами, как НПВП (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты) и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Аллергия на латекс

Основание иглы предварительно наполненного шприца может содержать сухой натуральный латекс, который может вызвать аллергическую реакцию у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.

Некроз кожи

О случаях некроза кожи сообщалось очень редко. Некрозу кожи обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами. В таких случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует немедленно отменить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Фраксипарин Форте на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Эналаприл

Пациентам необходимо медицинское наблюдение в течение 2 ч после приема начальной дозы препарата и дополнительно 1 ч до стабилизации АД.

У пациентов с уменьшением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее, рвоте) при применении эналаприла (как и других ингибиторов АПФ) даже в начальной дозе повышается риск внезапного и выраженного снижения АД.

Транзиторная артериальная гипертензия не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Применение высокопрочных диализных мембран повышает риск развития анафилактической реакции. В дни, свободные от диализа, следует корректировать режим дозирования в зависимости от уровня АД.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и с заболеваниями сосудов мозга. У таких пациентов резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек.

Внезапная отмена препарата не приводит к резкому повышению АД.

Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить.

В случае развития побочных эффектов или отека Квинке препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) пациент должен предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

До и во время лечения ингибиторами АПФ необходим периодический контроль АД, показателей крови (гемоглобина, калия, креатинина, мочевины, активности печеночных трансаминаз), белка в моче.

Индапамид

При назначении индапамида пациентам, принимающим сердечные гликозиды, слабительные препараты, на фоне гиперальдостеронизма, а также пациентам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания калия и креатинина.

На фоне приема индапамида следует систематически контролировать концентрацию калия, натрия, магния в плазме крови, рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота. Наиболее тщательный контроль показан при циррозе печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, сердечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса). Первое определение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиком можно возобновить несколько позже), либо в таких случаях назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

При назначении индапамида следует учитывать, что производные сульфонамидов могут обострять течение СКВ.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения эналаприла и индапамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, до завершения периода подбора дозы пациент должен воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы препарата.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с препаратом Фраксипарин Форте.

Совместное применение препарата Фраксипарин Форте с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как ацетилсалициловая кислота, НПВП, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того, следует принимать во внимание, что антиагреганты (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе свыше 500 мг): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан — усиливают риск развития кровотечения.

Препарат Фраксипарин Форте следует с осторожностью назначать пациентам, получающим непрямые антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. При назначении непрямых антикоагулянтов пациентам, получающим препарат Фраксипарин Форте, его применение следует продолжать до стабилизации показателя MHO до требуемого значения.

Эналаприл

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного действия эналаприла.

При одновременном применении эналаприла с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, анальгетиками-антипиретиками возможно снижение гипотензивного эффекта эналаприла.

В некоторых случаях у пациентов с нарушением функции почек, получающих НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обратимы.

Антигипертензивное действие эналаприла усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, гидралазин, празозин.

Применение эналаприла совместно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), а также с калийсодержащими препаратами усиливает риск гиперкалиемии.

Эналаприл ослабляет действие лекарственных средств, содержащих теофиллин.

Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность эналаприла. Препараты, вызывающие угнетение костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Эналаприл способствует замедлению выведения лития (при одновременном применении эналаприла с солями лития показан контроль концентрации лития в плазме крови).

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Это наиболее часто встречается в течение первых 3 недель совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты для приема внутрь и инсулин, необходим контроль уровня глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального применения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Этанол усиливает гипотензивный эффект эналаприла.

Индапамид

При одновременном применении индапамида с салуретиками, сердечными гликозидами, глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, амфотерицином В (в/в), слабительными препаратами повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме индапамида с сердечными гликозидами повышается вероятность развития гликозидной интоксикации; с препаратами кальция - гиперкальциемии; с метформином - возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Индапамид способствует замедлению выведения лития и тем самым повышению его концентрации в плазме крови.

Астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические препараты класса I A (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, бретилий, соталол) при приеме на фоне идапамида могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт".

НПВС, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект индапамида; баклофен - усиливает.

Комбинация индапамида с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и с почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ при одновременном применении с индапамидом увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Индапамид увеличивает риск развития нарушений функции почек при одновременном применении с йодсодержащими контрастными средствами в высоких дозах (обезвоживание организма). Перед применением йодсодержащих контрастных средств у пациентов, принимающих индапамид, необходимо восстановить потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие индапамида и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении индапамида с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Симптомы: основным признаком передозировки при п/к введении является кровотечение.

Лечение: необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии, обычно достаточно бывает снизить или отсрочить последующую дозу препарата Фраксипарин Форте.

Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха-факторная активность может сохраняться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях.

0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Эналаприл

Симптомы: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого слабительного. В более тяжелых случаях проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей, ангиотензина II, возможно проведение гемодиализа.

Индапамид

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения; в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.