Фриостерин и Экстимия

• замещение потерь внеклеточной жидкости при изотонической дегидратации у пациентов с ацидозом или угрозой его развития.

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Препарат вводят капельно в периферические и центральные вены.

Доза зависит от возраста, массы тела, клинического и биологического состояния пациента и сопутствующей терапии.

Рекомендуемые дозы

Пожилым, взрослым и детям с 11 лет - от 500 мл до 3 л/сут, что соответствует 1-6 ммоль натрия/кг массы тела/сут и 0.03-0.17 ммоль калия/кг массы тела/сут.

Детям в возрасте до 11 лет - от 20 мл до 100 мл/кг массы тела/сут, что соответствует 3-14 ммоль натрия/кг массы тела/сут и 0.08-0.40 ммоль калия/кг массы тела/сут.

Скорость введения

Максимальная скорость введения определяется потребностями пациента в жидкости и электролитах, массой тела, клиническим состоянием и биологическим статусом пациента.

Для детей скорость введения в среднем составляет 5 мл/кг массы тела/ч, однако зависит от возраста:

• для детей в возрасте до 1 года - 6-8 мл/кг массы тела/ч;
• для детей в возрасте от 1 года до 2 лет - 4-6 мл/кг массы тела/ч;
• для детей в возрасте от 2 до 11 лет - 2-4 мл/кг массы тела/ч.

Продолжительность применения

Препарат может вводиться настолько долго, насколько это требуется для восстановления водно-электролитного баланса.

Порядок работы с флаконом Полифлак ЕН (флакон с головкой, предназначенной для присоединения стандартной инфузионной системы)

1. Вертикально расположить флакон на горизонтальной поверхности.
2. Снять колпачок.
3. Обработать порт флакона дезинфицирующим средством.
4. Подготовить инфузионную систему.
5. В размеченную фаску на порте под прямым углом вставить шип (или иглу для инъекций) до плотного касания юбки капельницы (или бабочки иглы для инъекций).
6. Перевернуть флакон и закрепить систему на инфузионной стойке (штативе).

Примечание:

• при необходимости введение лекарственного препарата осуществлять только через размеченную фаску на порте флакона;
• нельзя вводить инфузионную систему во флакон на весу (или на инфузионной стойке (штативе));
• при формировании "озера" в инфузионной системе нельзя нажимать на флакон (данную манипуляцию проводят путем нажатия на капельницу).

Общие рекомендации по применению жидкости и растворов электролитов

Доза 30 мл раствора/кг массы тела/сут покрывает только физиологические потребности организма в жидкости. У пациентов, перенесших операции, и пациентов в критических состояниях потребности в жидкости увеличиваются в связи с уменьшенной концентрационной функцией почек и повышенной экскрецией продуктов обмена, что приводит к необходимости увеличения потребления жидкости до примерно 40 мл/кг массы тела/сут. Дополнительные потери (лихорадка, диарея, фистулы, рвота и т.д.) необходимо компенсировать еще более высоким введением жидкости, уровень которой устанавливается индивидуально. Фактический индивидуальный уровень потребности в жидкости определяется последовательным мониторингом клинико-лабораторных показателей (выделение мочи, осмолярность сыворотки и мочи, определение выделяемых веществ).

Основное замещение важнейших катионов натрия и калия составляет 1.5-3.0 ммоль/кг массы тела/сут и 0.8-1.0 ммоль/кг массы тела/сут соответственно. Фактические потребности при инфузионной терапии определяются состоянием водно-электролитного баланса.

• гиперволемия;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса;
• почечная недостаточность с олигурией или анурией;
• тяжелый общий отек;
• гиперкалиемия;
• гиперкальциемия;
• метаболический алкалоз.

С осторожностью

Растворы, содержащие натрия хлорид, следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, периферическими отеками или отеком легких, или внеклеточной гипергидратацией; пациентам с гипернатриемией, гиперхлоремией, гипертонической дегидратацией, артериальной гипертензией, нарушением функции почек, эклампсией или угрозой ее возникновения, альдостеронизмом и другими состояниями и методами лечения (например, кортикостероидами), связанными с задержкой натрия.

Растворы, содержащие соли калия, следует назначать с осторожностью пациентам с пороком сердца или предрасположенностью к гиперкалиемии при почечной недостаточности или недостаточности коры надпочечников, острой дегидратацией или обширной деструкцией тканей, которая наблюдается при тяжелых ожогах.

Из-за присутствия кальция необходимо исключить возможность экстравазального проникновения раствора во время в/в инфузии; раствор следует вводить с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или заболеваниями, сопровождающимися повышением концентрации витамина D, такими как саркоидоз; после переливания крови раствор не следует вводить с использованием той же инфузионной системы.

Растворы, содержащие метаболизируемые анионы, следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями дыхания.

Препарат следует применять с осторожностью при токсикозах беременных.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Встречаются описания реакций гиперчувствительности в виде крапивницы после в/в введения солей магния.

Несмотря на то, что энтеральный прием солей магния стимулирует перистальтику кишечника, встречаются единичные сообщения о развитии паралитической кишечной непроходимости после в/в введения магния сульфата.

Неблагоприятные побочные реакции могут быть связаны с техникой применения и включают фебрильные реакции, инфицирование, боль и другие реакции в месте пункции, раздражение, тромбоз или флебит в месте пункции или внесосудистого проникновения раствора.

Неблагоприятные побочные реакции могут быть обусловлены лекарственными средствами, добавляемыми в препарат; характер и вероятность таких реакций определяется природой добавляемых препаратов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Фриостерин является изотоническим раствором электролитов с концентрацией электролитов, адаптированной к концентрации электролитов плазмы крови. Применяется для коррекции потери внеклеточной жидкости (т.е. потери воды и электролитов в соразмерных количествах). Введение раствора направлено на восстановление и поддержание осмотического статуса во внеклеточном и внутриклеточном пространстве.

Анионный состав представлен сбалансированной комбинацией хлоридов, ацетатов и малатов, приближенной по молярной концентрации к анионном составу плазмы крови, что способствует коррекции метаболического ацидоза.

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Так как препарат вводится в/в, биодоступность всех его компонентов составляет 100%.

Натрий и хлориды в основном распределяются во внеклеточном пространстве, тогда как калий, магний и кальций локализуются внутри клеток. Натрий, калий, магний и хлориды выводятся в основном с мочой, а также в небольших количествах через кожу и ЖКТ. Кальций экскретируется в примерно равных количествах с мочой и эндогенной кишечной секрецией.

Во время инфузии ацетатов и малатов их концентрация в плазме крови возрастает до постоянного значения. Затем, после прекращения инфузии, их концентрация резко падает. Экскреция ацетатов и малатов с мочой во время инфузии возрастает. Однако метаболизм этих веществ в тканях организма протекает настолько быстро, что в мочу попадает лишь небольшое количество. Ацетаты метаболизируются в печени, сердце и других тканях под воздействием ацетил коэнзим А (ацетил-КоА)-синтетазы. Образовавшийся ацетил-КоА далее метаболизируется в реакциях цикла Кори и в конечном итоге преобразуется в углекислый газ и воду. Малаты метаболизируются в цикле Кребса под воздействием малатдегидрогеназы, которая катализирует преобразование малата в оксалоацетат.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

Данные о применении препарата при беременности и в период грудного вскармливания ограничены. При постоянном мониторинге объема инфузии, концентрации электролитов и кислотно-щелочного баланса осложнений при применении препарата по показаниям не возникает.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Инфузия большого объема пациентам с сердечной или легочной недостаточностью должна проводиться при постоянном контроле.

Необходим мониторинг электролитов сыворотки, баланса жидкости в организме и pH крови.

Раствор имеет pH 5.1-5.9 и теоретическую осмолярность 309 мОсм/л, поэтому препарат можно вводить в периферические вены.

Если введение проводится путем быстрой инфузии под давлением, весь воздух следует удалить из флакона и инфузионной системы перед началом инфузии, т.к. в противном случае имеется риск возникновения воздушной эмболии.

Водно-электролитный баланс и кислотно-основное состояние в ходе инфузии должны находиться под постоянным наблюдением.

Оставшиеся неиспользованными объемы препарата подлежат уничтожению.

Следует использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых механических включений; флакон и фольга у флакона типа 1 должны быть не повреждены.

Введение раствора следует проводить с соблюдением асептики.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами, а также заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Во избежание образования осадка Фриостерин не следует смешивать с препаратами, содержащими карбонаты, фосфаты, сульфаты или тартраты.

Натрий, калий, кальций и магний содержатся в препарате в таких же концентрациях, как в плазме крови. Поэтому применение препарата в соответствии с показаниями не приводит к увеличению концентраций этих электролитов. В случае увеличения концентрации какого-либо из электролитов по другим причинам следует принимать во внимание следующее взаимодействие:

• взаимодействие с натрием - кортикостероиды и карбеноксолон обладают способностью удерживать натрий и воду (с возникновением отека и артериальной гипертензии);
• взаимодействие с калием - суксаметоний, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен), такролимус, циклоспорин могут повышать концентрацию калия в плазме крови, что приводит к потенциально опасной гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности;
• взаимодействие с кальцием - при гиперкальциемии возможно усиление эффекта сердечных гликозидов, что может привести к тяжелой сердечной аритмии с возможным летальным исходом.

Витамин D может вызвать гиперкальциемию.

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.

Перегрузка объемом и передозировка электролитов

Симптомы: передозировка препарата может повлечь за собой такие явления, как гипертоническая гипергидратация, электролитные нарушения, отек легких.

Лечение: немедленное прекращение инфузии, назначение диуретиков при постоянном мониторинге концентрации электролитов плазмы крови; коррекция электролитного баланса.