Фтизопирам и Фулведжект

• лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и пиразинамиду (всех форм и локализаций).

Препарат Фтизопирам применяется внутрь после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизопирама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время - через день. Общая курсовая доза Фтизопирама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Вводят в/м медленно. Рекомендуемая доза составляет 250 мг 1 раз в месяц.

Фтизопирам противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к изониазиду и пиразинамиду;
• при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• тяжелой коронарной недостаточности;
• циррозе печени;
• острых гепатитах;
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• микседеме;
• бронхиальной астме;
• псориазе;
• гиперурикемии;
• подагре;
• беременности и в период лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Фтизопирам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Выраженные нарушения функции печени, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к фулвестранту.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Аллергические реакции:кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия.

Пиразинамид

Со стороны гепато-билиарной системы: реакции со стороны печени варьируют от бессимптомного нарушения функции печеночных клеток, выявляемого только с помощью лабораторных методов, до тяжелого нарушения функции печени, проявляющегося желтухой. Эти побочные эффекты обычно не возникают при приеме пиразинамида в дозах, не превышающих 25 мг/кг массы тела в сутки; добавление пиразинамида к рифампицину и изониазиду не приводит к увеличению общей частоты токсического поражения печени.

Со стороны пищеварительной системы: могут отмечаться снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, повышение свертывания крови, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, повышение концентрации сывороточного железа. Может развиваться подагрический артрит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ощущение жара (приливы); часто - тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: часто - транзиторные боли, воспалительные реакции.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; редко - вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: редко - отеки, крапивница.

Прочие: часто - головные боли, астения, боль в спине; редко – галакторея.

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид, производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью. Его действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим, в зависимости от концентрации препарата и чувствительности микроорганизмов.

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида C_max в плазме отмечаются через 1-2 ч. Т_1/2 составляет 0.5-1.6 ч ("быстрые ацетиляторы") или 2-5 ч ("медленные"). При нарушении функции печени Т_1/2 изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы - до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование - это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% у "быстрых ацетиляторов" и до 27% у "медленных ацетиляторов". При выраженной почечной недостаточности у "медленных ацетиляторов" возможна кумуляция препарата.

Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма. Его концентрации в спинномозговой жидкости составляют 87-100 % от плазменных концентраций. После однократного приема внутрь C_max пиразинамида отмечаются через 1-2 ч, пиразиноевой кислоты - через 4-5 ч.

Связь пиразинамида с белками плазмы составляет 10-20%, пиразиноевой кислоты - 31%.

Подвергается биотрансформации в печени, где под воздействием микросомальных ферментов вначале гидролизуется до пиразиноевой кислоты (которая является активным метаболитом), а затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Т_1/2 пиразинамида - около 9.5 ч, пиразиноевой кислоты - около 12 ч. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 26 ч и 22 ч соответственно. Препарат выводится преимущественно с мочой в течение 72 ч: около 3% - в виде неизмененного препарата, 33% - в виде пиразиноевой кислоты и 36% - в виде других метаболитов.

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция активного вещества. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций. После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). В равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

T_1/2 составляет 50 дней. Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фулвестрант предназначен для применения у женщин в постменопаузе.

Не применяется при беременности, в период лактации.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от приема алкоголя.

При длительной терапии, а также у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пиразинамида пациентам с гипопластической анемией следует учитывать влияние препарата на время свертывания крови.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ и ACT в плазме и ежемесячно оценивать функцию печени. Изониазид следует отменять только в тех случаях, если уровни трансаминаз более чем в 3 раза превышают ВГН, поскольку нередко отмечается бессимптомное преходящее повышение уровня печеночных ферментов, которое не требует прекращения приема препарата. При развитии острого или хронического гепатита изониазид необходимо отменить, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая невропатия), что влияет на способность к управлению автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

С осторожностью рекомендуется применять у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени, при выраженных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин), у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

У женщин с распространенным раком молочной железы часто наблюдаются тромбоэмболии, что необходимо принимать во внимание при применении фулвестранта.

Влияние фулвестранта на костную ткань при длительном применении не установлено. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фулвестрант нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Изониазид

Изониазид замедляет метаболизм некоторых лекарственных препаратов, включая фенитоин, карбамазепин, вальпроат. При одновременном назначении с изониазидом дозы указанных препаратов рекомендуется снижать.

Следует избегать одновременного применения изониазида и дисульфирама, так как это может приводить к психическим расстройствам. Механизм этого взаимодействия не установлен.

Изониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, снижает концентрацию в крови кетоконазола и циклоспорина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, витамина В₁; усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама, усиливает экскрецию витамина В₁; снижает содержание ионов цинка в крови, увеличивает их экскрецию.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Пиразинамид

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон. В подобных случаях может потребоваться увеличение дозы противоподагрических средств.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность циклоспорина могут снижаться.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.