Фторолек и Эзетрол

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) - повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

Повышенная чувствительность к фторурацилу; выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, псевдомембранозный энтероколит, тяжелые инфекции, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек; беременность, период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения фторурацила); детский возраст; комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин); установленный полный дефицит активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД); ослабленные пациенты.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией; у пациентов с частичным дефицитом ДПД.

Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эзетимибу.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок; частота неизвестна - развитие вторичных инфекций, сепсис.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - повышение общего тироксина и трийодтиронина в плазме крови, без повышения содержания свободного общего тироксина и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром, сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит; редко - периферическая невропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией); очень редко - дисгевзия, атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином); частота неизвестна - печеночная энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, избыточное слезотечение, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз, нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ; часто - боли в области сердца; нечасто - снижение АД, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; редко - тромбофлебит; очень редко - стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна - перикардит, нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто - обезвоживание, сепсис, кровотечения из ЖКТ, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек; частота неизвестна - изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит; очень редко - некроз печени (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция, удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; нечасто - экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок, фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации; частота неизвестна - тромбофлебит в месте введения.

При монотерапии: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: возможно повышение активности АЛТ и/или ACT ≥ 3×ВГН (чаще при комбинации со статином), повышение активности КФК ≥10×ВГН.

При применении в клинической практике: возможны ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко - миопатия, рабдомиолиз.

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру).

Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание ¹⁴C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.

После в/в или в/а введения фторурацил биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и опухолевых тканях. V_d составляет 0.12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови - около 10%. Легко проникает через ГЭБ, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. T_1/2 фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Около 7-20% фторурацила выводится через почки в неизмененном виде в течение 6 ч (90% выводится в течение первого часа), 60-80% - через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выводится с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). С_max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т_1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии. В том случае, если пациентка забеременеет во время лечения фторурацилом, следует рассмотреть вопрос о генетическом консультировании.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

Лечение фторурацилом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед началом и в процессе терапии фторурацилом следует контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, испытывающих боли в сердце во время курсов лечения, или у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.

При развитии симптомов энцефалопатии следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. При повышенной концентрации аммиака в плазме крови следует начать терапию с целью его снижения.

Необходимо соблюдать осторожность при применении фторурацила у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печеночной энцефалопатии.

У пациентов, у которых активность ДПД, фермента, участвующего в катаболизме фторурацила, снижена или отсутствует, существует повышенный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций, вызванных применением фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса. В период применения фторурацила противопоказано применение живых вакцин, также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии следует применять надежные методы контрацепции. Мужчинам следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз - большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фторурацила пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов, получающих циклоспорин; при данной комбинации следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Эзетимиб не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При одновременном применении кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть как клиническое проявление данного взаимодействия.

При применении фторурацила в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При применении фторурацила в комбинации с лучевой терапией возможно усиление кожной токсичности последней.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудии, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. Интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

При одновременном применении хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

При одновременном применении левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

При одновременном применении метронидазол, циметидин, интерфероны и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

У пациенток, принимающих тиазидные диуретики совместно с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом, отмечалось более выраженное снижение числа гранулоцитов по сравнению с такой же цитостатической терапией без применения тиазидных диуретиков.

При одновременном применении винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты возможно развитие выраженного воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом.

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении фторурацила возможны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.

Фторурацил не следует смешивать с растворами, содержащими другие химиотерапевтические вещества.

Фторурацил несовместим со следующими средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, галлия нитрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность; снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно (данное повышение не рассматривается как клинически значимое).

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена, одновременное применение не рекомендуется.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 50%) по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.