Фузеон и Целебрекс

• терапия ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими противоретровирусными средствами при неэффективности предшествующей терапии.

• симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
• болевой синдром: боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли;
• лечение первичной дисменореи.

Стандартный режим дозирования

Препарат следует вводить жедневно, п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат туда, где в настоящее время нет реакции на инъекцию.

Взрослым назначают по по 90 мг 2 раза/сут.

Дозирование в особых случаях

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут (см. таблицу 2) .

Таблица 2. Дозы, рекомендуемые в педиатрической практике

Коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Информация о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не предоставлена.

Режим дозирования для пациентов страрше 65 лет не установлен.

Фузеон не содержит консервантов. Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций для получения раствора. Если готовый раствор сразу не используется, его необходимо хранить в холодильнике (2-8°С) и использовать в течение 24 ч. Перед введением готовый раствор из холодильника доводят до комнатной температуры (например, удерживая в руке в течение около 5 мин) и проверяют полностью ли растворилось содержимое флакона. Восстановленный раствор не используют, если он содержит механические включения.

Информация для пациента

Шприцы

Шприцы, поставляемые с данным лекарственным препаратом, имеют цветное защитное приспособление, прикрепленное к игле, которое закрывает ее после использования шприца и снижает риск ранений иглой.

Необходимо уничтожать использованные шприцы правильно и в соответствии с рекомендациями врача.

Требования по безопасности

Тщательно мыть руки для снижения риска бактериальных инфекций.

Не прикасаться к игле и верхней части пробки флакона после того, как они обработаны спиртовой салфеткой.

Убедиться в том, что целостность упаковки всех предметов, необходимых для инъекции не нарушена. Нельзя использовать материалы при нарушении целостности упаковки.

Нельзя использовать шприц с изогнутой или поврежденной иглой.

Нельзя растворять лекарственный препарат обычной водой.

Нельзя вводить Фузеон вместе с другими инъекционными лекарственными препаратами.

Препарат вводится только п/к. Раствор Фузеона нельзя вводить в/в (непосредственно в вену) или в/м (непосредственно в мышцу).

Не вводить препарат в место, где осталась реакция после предыдущей инъекции, менять места для инъекций.

Не пропускать инъекцию, перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса.

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

Подготовка к инъекции

Необходимые материалы

Для подготовки и самостоятельного проведения инъекции необходимы:

1 флакон с препаратом Фузеон;

1 флакон с водой для инъекций;

1 шприц 3 мл с иглой 25 мм;

1 шприц 1 мл с иглой 13 мм;

3 спиртовых салфетки.

В случае необходимости приобретения воды для инъекций, шприцев по 3 мл и 1 мл, спиртовых салфеток, обращайтесь к врачу.

Вскрыть упаковку со шприцем и удалить крышки с флаконов.

Упаковку и крышки флаконов следует выбросить в урну для мусора.

Положить шприцы и поставить флаконы на чистую поверхность.

Тщательно вымыть руки!

После мытья рук не следует ни к чему прикасаться, за исключением места для инъекции и необходимых средств.

Протереть резиновые пробки каждого флакона отдельной новой спиртовой салфеткой. Дать им высохнуть на воздухе.

Не дотрагивайтесь до резиновых пробок, в противном случае их необходимо протереть снова.

Подготовка препарата Фузеон (разведение)

Набор в шприц воды для инъекций

Взять большой шприц 3 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Убедиться в том, что игла плотно насажена на шприц. Для этого, удерживая прозрачный пластиковый колпачок пальцами, закрепить иглу, осторожно повернув колпачок по часовой стрелке. Не следует прикладывать слишком большое усилие, поскольку крепление иглы может нарушиться.

Для удаления прозрачного пластикового колпачка необходимо сначала нажать на колпачок в направлении шприца, а затем снять его, потянув в противоположном направлении.

Набрать в шприц 1.1 мл воздуха.

Проткнуть иглой шприца резиновую пробку флакона с водой для инъекции и ввести воздух из шприца во флакон, нажав на поршень.

Перевернуть флакон вверх дном. Убедиться в том, что конец иглы постоянно находится в воде, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттягивать поршень, пока в шприце не окажется несколько больше, чем 1.1 мл воды.

Удерживая шприц иглой вверх, осторожно постучать пальцем по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Осторожно надавить на поршень, чтобы удалить остатки воздуха из шприца, при этом в нем должно остаться 1.1 мл воды для инъекций.

Вынуть иглу из флакона, не дотрагиваясь до нее пальцами или другими предметами.

Флакон с водой для инъекций выбросить в мусорную корзину, т.к. он предназначен только для однократного использования.

Добавление воды для инъекций к порошку препарата Фузеон

Осторожно постучать по флакону с препаратом Фузеон, чтобы разрыхлить порошок.

Проткнуть резиновую пробку флакона с Фузеоном (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) иглой шприца с водой для инъекций под небольшим углом.

Медленно и осторожно нажимая на поршень шприца, ввести воду во флакон, не вводить воду быстро и не направлять сильную струю воды на порошок, т.к. это может вызвать образование пены и потребовать больше времени для полного растворения порошка.

После введения всей воды во флакон с препаратом Фузеон вынуть иглу из флакона.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не нажимать рукой на защитное устройство для иглы .

Растворение препарата Фузеон

Слегка постучать кончиком пальца по флакону до начала растворения порошка. Осторожно покрутить флакон между ладонями. Поставить флакон. Нельзя встряхивать или переворачивать флакон, т.к. при этом образуется пена. Для полного растворения порошка и получения раствора может потребоваться до 45 мин.

Если Вы случайно прикоснулись к резиновой пробке, то ее необходимо опять протереть новой спиртовой салфеткой.

Убедитесь в том, что порошок полностью растворился. В нем не должно быть каких-либо частиц или пузырьков воздуха. Если пузырьки воздуха сохраняются, необходимо осторожно постучать по флакону.

Если в растворе определяются посторонние частицы или пузырьки, не пользуйтесь этим флаконом, и обратитесь в аптеку, где вы его приобрели.

Повторить процедуру разведения с новым флаконом препарата Фузеон.

Приготовленный раствор необходимо сразу же использовать или хранить в холодильнике не более 24 ч. В последнем случае, раствор перед введением необходимо довести до комнатной температуры.

Если Вы готовите сразу обе суточные дозы, то для приготовления каждой дозы необходимо использовать отдельные шприцы, флаконы с водой для инъекций и флаконы с препаратом Фузеон.

Подготовка к инъекции

Инъекции производят под кожу в области живота, бедра и плеча. Необходимо выполнять инъекции ежедневно в одно и то же время и распределить их равномерно в течение суток ( утром и вечером с интервалом в 12 ч).

Места для инъекции

Инъекции препарата не следует проводить в одно и то же место. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих введений препарата. Также, следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

Подготовка места инъекции

Тщательно протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой круговыми движениями от центра к периферии. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

Набор препарата Фузеон в шприц 1 мл

Снова протереть пробку флакона препарата Фузеон спиртовой салфеткой.

Взять в руку шприц 1 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Для снятия прозрачного пластикового колпачка с иглы на него сначала необходимо надавить в направлении шприца, а затем в обратном направлении снять колпачок.

Набрать в шприц 1 мл воздуха. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из шприца.

Иглой шприца проткнуть резиновую пробку флакона (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) с препаратом Фузеон и, нажав на поршень, вытолкнуть воздух из шприца. Осторожно перевернуть флакон вверх дном.

Убедитесь в том, что конец иглы постоянно находится в растворе, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттянуть поршень и набрать в шприц немного больше 1 мл раствора. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из тела шприца.

Осторожно постучать по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Плавно нажать на поршень, чтобы удалить воздух из шприца во флакон, при этом в шприце должно остаться 1 мл раствора или тот объем, который назначен врачом.

Вынуть иглу из флакона.

Введение препарата

Не пропускать инъекцию! Перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса!

Одной рукой соберите кожу в складку.

До конца введите иглу под кожу под углом 45° отпустите складку кожи и расположите эту руку на шприце, чтобы зафиксировать его в неподвижном положении и предупредить смещение.

Нажать большим пальцем руки, удерживающей шприц, на поршень и ввести лекарственный препарат.

После введения всей дозы вынуть иглу из кожи.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не следует нажимать на защитное устройство для иглы рукой.

В случае появления крови в месте инъекции использовать пластырь.

Уничтожение использованных материалов

Все использованные шприцы необходимо собирать и хранить и в местах, недоступных для детей. У врача следует узнать правила уничтожения.

Флаконы с препаратом Фузеон предназначены только для однократного использования. Использованные салфетки и пустые флаконы можно выбросить в мусорное ведро при отсутствии видимых следов крови. При наличии следов крови такие материалы следует хранить вместе с использованными шприцами (см. выше).

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой.

Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс , его следует применять минимально возможным коротким курсом в минимально эффективной дозе. Максимальная рекомендуемая суточная доза при длительном приеме - 400 мг.

При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут за 1 или 2 приема.

При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/сут.

При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения препарата в дозе 400 мг 2 раза/сут.

При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза/сут, по необходимости.

Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью), следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

При одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и препарата Целебрекс следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.

Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, т.к. это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое.

• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к энфувиртиду или к компонентам препарата.

С осторожностью - беременность.

• повышенная чувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
• известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;
• активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA);
• клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
• геморрагический инсульт;
• субарахноидальное кровоизлияние;
• тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (опыт применения отсутствует);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

С осторожностью следует принимать препарат при следующих состояниях: заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (см. раздел "Особые указания"); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); курение; туберкулез; алкоголизм.

Побочные эффекты, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение Фузеоном с оптимизированной базовой (ОБ) APT:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушения внимания, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в верхнем отделе живота, запор, диарея, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: конкременты в почках, гематурия.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны костно-мышечной: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.

Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.

Со стороны органа зрения: коньюктивит.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Реакции гиперчувствительности: сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, артериальная гипотензия, повышенные уровни в сыворотке печеночных трансаминаз, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.

Прочие: слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.

Лабораториные показатели

У большинства пациентов степень тяжести изменения лабораторного показателя не менялась в течение исследования.

В течение 48 недель терапии эозинофилия (выше верхней границы нормы (ВГН) 0.7x10⁹/л) встречалась чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию Фузеоном с оптимизированной базовой терапией, по сравнению с теми, кто получал только оптимизированную базовую терапию (12.9 пациентов по сравнению с 5.6 пациентами на 100 пациентов-лет).

Таблица 3: Лабораторные нарушения 3 и 4 степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациентов-лет, получавших комбинацию Фузеона с оптимизированной базовой терапией или только оптимизированную базовую терапию.

Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз; редко (1.5%) - абсцесс и флегмона.

Таблица 4. Местные реакции (% пациентов).

*Любая степень тяжести

^bСтепень 3 = сильная боль, требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ≤72 ч) и/или ограничение обычной деятельности; Степень 4 = сильная боль, требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности, приводящая к смерти, или к устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя, угрожающая жизни, или клинически значимая.

^сСтепень 3 = средний диаметр ≥50 мм, но средний диаметр <85 мм; Степень 4: средний диаметр ≥85 мм.

^dСтепень 3 = средний диаметр ≥25 мм, но средний диметр <50 мм; Степень 4: средний диаметр ≥50 мм.

^eСтепень 3 = ≥3 см; Степень 4 = если проводится дренаж.

^fСтепень 3 = рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; Степень 4 = не определена.

^gСтепень 3 = >3 см, но <5 см; Степень 4 = > 5 см.

Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.

Критерии оценки частоты: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, повышение АД, включая утяжеление течения артериальной гипертензии; нечасто - "приливы", ощущение сердцебиения; редко - проявление хронической сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; нечасто - заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода; очень редко - перфорация кишечника, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (в т.ч. АЛТ и АСТ).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, повышение мышечного тонуса, сонливость; редко - спутанность сознания (психоз).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевых путей.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - фарингит, ринит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд (в т.ч. генерализованный), кожная сыпь; нечасто - крапивница, экхимозы; редко - алопеция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия.

Прочие: нечасто - гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Несмотря на то, что эти реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений, они были распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - галлюцинации; очень редко - кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит; очень редко - печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию печени"), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - реакции фоточувствительности; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию почек"), гипонатриемия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Со стороны репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла; частота неизвестна^† - снижение фертильности у женщин (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

^† Женщины, планирующие беременность исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Ингибитор слияния.

Энфувиртид - первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с другим семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса. Противовирусная активность in vitro была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС₅₀ (концентрация при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD=1.96, мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие ENV гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из этих исследованных образцов 185 (98.9%) содержали специфические замены в аа 36-45 gp41вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Показатель среднего геометрического изменения чувствительности колебался от 15.2- кратного снижения для V38Mдо 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблицу 1).

Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 недель терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (АРТ), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только оптимизированную базовую АРТ. Более часто неопределеяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов АРТ. В то же время, у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log₁₀ копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов АРТ и 1 или более препаратов входящих в ОБ в настоящее время было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1. Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 1 log₁₀ копий/мл (-1.5 против -0.6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥ 1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37% против 17%), < 400 копий/мл (30% против 11%), < 50 копий/мл (18% против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TORO1 и TORO2, ITT].

Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мли менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).

¹ Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.

² На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).

Применение у детей

Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены. При проведении комбинированной терапии Фузеона 60 мг/м² с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет, к 48 неделе у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log₁₀ РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log₁₀ копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.

Данные доклинического изучении безопасности

Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Нарушение фертильности: энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертилность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е₂, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб уменьшает выведение с мочой PgE₂ и 6-кето-PgF₁ (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В₂ и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В₂, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения СКФ у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Всасывание

После однократного подкожного (п/к) введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида ВИЧ-1 пациентам максимальная концентрация (С_max)составляет 4.59±1.5 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)– 55.8±12.1 мкг x ч/мл и абсолютная биодоступность 84.3±15.5%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения. Средняя минимальная равновесная концентрация энфувиртида в плазме между двумя введениями 2.6-3.4 мкг/мл.

Распределение

Средний объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5.5±1.1 л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации от 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином.

У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.

Метаболизм

Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.

In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC 2.4-15% от AUC энфувиртида.

Выделение

Меченный ³Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.

После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3.8±0.6 ч, а клиренс составляет 1.7±0.4 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин. По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и вес: клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Раса: не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной расы, азиатами по сравнению с европейцами после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.

Пациенты старческого возраста: фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети: у детей от 3-х до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза/сут) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза/сут.

У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза/сут, AUC в равновесном состоянии составляет 54.3±23.5 мкг х ч/мл, С_max– 6.14±2.48 мкг/мл и С_min между введениямисоставляет 2.93±1.55 мкг/мл.

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г C_max в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. C_max и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения C_max и AUC менее пропорциональна.

Влияние приема пищи: прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения C_max примерно на 4 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение

Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ.

Средний V_d в равновесном состоянии примерно составляет 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома P450 CYP2C9 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома P450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, что приводит к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении T_1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении C_ss в плазме достигается к 5 дню.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_max, T_1/2) составляет около 30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений C_max и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Раса. У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.

Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек. У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1.73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе в 8.9 раз превышающей терапевтическую для человека. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При введении радиомеченого Н³-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. При необходимости применения препарата в период лактакции следует прекратить грудное вскармливание до начала терапии в связи с отсутствием данных о выделении активного вещества с грудным молоком, а также во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс во время беременности не установлен, но не может быть исключен.

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.

Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.

Применение препарата Целебрекс противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. При применении во II и III триместрах беременности НПВП могут спровоцировать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или в тяжелых случаях - к маловодию. Данные явления могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы после отмены препарата. Необходимо проводить тщательный мониторинг объема околоплодных вод у беременных женщин, принимающих целекоксиб.

Период грудного вскармливания

Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб проникает в грудное молоко. В исследованиях было показано, что целекоксиб проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс для матери.

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует принимать препарат пациентам пожилого возраста.

Фузеон назначают только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты с симптомами предположительной системной реакцией гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приемом препарата. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к препарату Фузеон, не установлены.

При терапии препаратом Фузеон отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6.6 пациентов с пневмонией по сравнению с 0.6 на 100 пациентов-лет в группах, получавших комбинированную терапию препарата Фузеон и ОБ и только ОБ, соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления), которая в ряде случаев сопровождалась летальным исходом. Частота пневмонии при терапии препаратом Фузеон была сходной с таковой в общей популяции больных (литературные данные), но была меньше в контрольной группе. Связь пневмонии с терапией препаратом Фузеон не установлена. Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4лимфоцитов, высокую вирусную нагрузку, внутривенное введение лекарственных средств, курение и заболевание легких в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов инфекции, особенно, если имеются факторы риска развития пневмонии.

Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TORO1 и TORO2) при терапии препаратом Фузеон были реакции в месте введения (98%). Но отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести, наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.

Введение препарата Фузеон лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например, после проведения профилактики) может вызывать появление анти-энфувиртид антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении ИФА с ВИЧ-антителами.

Синдром иммунной реконституции (синонимы – синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную антиретровирусную терапию, включавшую Фузеон. В начале комплексной антиретровирусной терапии у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Не существует доказательств того, что препарат Фузеон может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при введении препарата Фузеон (см. раздел «Побочное действие»).

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Препарат Целебрекс , учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Целекоксиб (как и все коксибы) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой и длительностью приема препарата. Относительное увеличение этого риска у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, такое же, как у пациентов, у которых нет сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их возникновения. Однако абсолютная частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, может быть выше из-за того, что она у них была выше в исходном состоянии. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций, у пациентов принимающих препарат Целебрекс , его следует применять в минимальных эффективных дозах и минимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению АД, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в т.ч. целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за АД должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными ГКС, антикоагулянтами, и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота), длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.

Совместное применение с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (МНО), то после начала лечения препаратом Целебрекс или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, необходимо контролировать антикоагулянтную активность и/или МНО.

Задержка жидкости и отеки

Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целебрекс , могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.

Влияние на функцию почек

НПВП, в т.ч. целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Режим дозирования").

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс .

Влияние на функцию печени

Препарат Целебрекс не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел "Режим дозирования").

В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.

Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс .

Анафилактические реакции

При приеме препарата Целебрекс были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел "Противопоказания").

Серьезные реакции со стороны кожных покровов

Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.

Терапия ГКС

Препарат Целебрекс не может заменить ГКС или применяться в качестве терапии глюкокортикоидной недостаточности.

Угнетение функции изофермента CYP2D6

Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние целекоксиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не исследовалось. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что препарат Целебрекс оказывает такое влияние.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызвать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием ферментовсемейства P450, не установлено.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов 3А4, 2D6,1A2, 2C19, 2E1 и поэтому не влияет на метаболизм лекарственных средств с их участием.

Введение препарата Фузеон в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.

Препарат Фузеон не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций).

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб, хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.

Варфарин и другие антикоагулянты: при одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.

Флуконазол, кетоконазол: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), следует снизить рекомендуемую дозу целекоксиба вдвое (см. раздел "Режим дозирования"). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Декстрометорфан и метопролол: было установлено, что при одновременном применении целекоксиба в дозе 200 мг/сут, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2.6 и 1.5 раза соответственно. Такое повышение концентраций связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.

Метотрексат: не отмечалось фармакокинетического клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и метотрексатом.

Гипотензивные препараты, включая ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и бета-адреноблокаторы: ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект гипотензивных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и бета-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и бета-адреноблокаторами.

У пожилых пациентов, обезвоженных (в т.ч. у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс . Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.

Циклоспорин: учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.

Диуретики: известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.

Пероральные контрацептивы: не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).

Литий: отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.

Другие НПВП: следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Результаты исследования лизиноприла: в 28-девном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга АД), по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза/сут, у 48% из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм. рт.ст. или повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27% пациентов).

Другие препараты

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты), омепразолом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции.

Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Т.к. барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

Сведений о передозировке препарата Фузеон у человека нет.

Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного п/к введения. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата случаи передозировки не описаны.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота при передозировке препарата Фузеон нет.

Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.