Ацикловир и Ервой

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, как первичных, так и вторичных, включая генитальный герпес;
• профилактика обострений рецидивирующих инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с нормальным иммунным статусом;
• профилактика первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, у больных с иммунодефицитом;
• в составе комплексной терапии пациентов с выраженным иммунодефицитом: при ВИЧ-инфекции (стадия СПИД, ранние клинические проявления и развернутая клиническая картина) и у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга;
• лечение первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster (ветряная оспа, а также опоясывающий лишай - Herpes zoster).

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

Ацикловир принимают во время или сразу после приема пищи и запивают достаточным количеством воды. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов

Взрослые

Ацикловир назначают по 200 мг 5 раз/сут в течение 5 дней с 4-часовым интервалами в течение дня и с 8-часовым интервалом на ночь. В более тяжелых случаях заболевания курс лечения может быть продлен по назначению врача до 10 дней. В составе комплексной терапии при выраженном иммунодефиците, в т.ч. при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции, включая ранние клинические проявления ВИЧ-инфекции и стадию СПИД; после трансплантации костного мозга или при нарушении всасывания из кишечника назначают по 400 мг 5 раз/сут.

Лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения инфекции; при рецидивах ацикловир назначают в продромальном периоде или при проявлении первых элементов сыпи.

Профилактика рецидивов инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов у пациентов с нормальным иммунным статусом

Рекомендованная доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч) или 400 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч). В ряде случаев оказываются эффективными более низкие дозы - по 200 мг 3 раза/сут (каждые 8 ч) или 2 раза/сут (каждые 12 ч).

Профилактика инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с иммунодефицитом.

Рекомендуемая доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч). В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника дозу увеличивают до 400 мг 5 раз/сут. Продолжительность профилактического курса терапии определяется длительностью периода существования риска инфицирования.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster(ветряная оспа)

Взрослые

Назначают по 800 мг 5 раз/сут каждые 4 ч днем и с 8-часовым интервалом на ночь. Продолжительность курса лечения 7-10 дней.

Дети

Назначают по 20 мг/кг 4 раза/сут в течение 5 дней (максимальная разовая доза 800 мг), детям от 3-х до 6 лет: по 400 мг 4 раза/сут, старше 6 лет: по 800 мг 4 раза/сут в течение 5 дней.

Лечение необходимо начинать при появлении самых ранних признаков или симптомов ветряной оспы.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай)

Взрослые

Назначают по 800 мг 4 раза/сут каждые 6 ч в течение 5 дней. Детям в возрасте старше 3 лет препарат назначают в той же дозе, что и взрослым.

Лечение и профилактика инфекций, вызываемых Herpessimplex 1 и 2 типов, пациентов детского возраста с иммунодефицитом и нормальным иммунным статусом.

Дети от 3-х лет до 6 лет - 400 мг раза/сут; старше 6 лет - 800 мг 4 раза/сут. Более точную дозу определяют из расчета 20 мг/кг массы тела, но не более 800 мг раза/сут. Курс лечения составляет 5 дней. Данные о профилактике рецидивов инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, и лечении опоясывающего герпеса у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.

Для лечения детей старше 3 лет назначают по 800 мг ацикловира 4 раза/сут каждые 6 ч (как и для лечения взрослых с иммунодефицитом).

В пожилом возрасте происходит снижение клиренса ацикловира в организме параллельно со снижением клиренса креатинина. принимающие большие дозы препарата внутрь, должны получать достаточное количество жидкости. При почечной недостаточности необходимо решить вопрос о снижении дозы препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ацикловира пациентам с почечной недостаточностью. У таких пациентов прием препарата внутрь в рекомендованных дозах с целью лечения и профилактики инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, не приводит к кумуляции препарата до концентраций, превышающих установленные безопасные уровни. Однако, у больных с выраженной почечной недостаточностью (КК меньше 10 мл/мин) дозу ацикловира следует снизить до 200 мг 2 раза/сут с 12-часовыми интервалами.

При лечении инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster, Herpes zoster, a также при лечении пациентов с выраженным иммунодефицитом рекомендуемые дозы составляют:

• терминальная почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин) - по 800 мг 2 раза/сут каждые 12 ч;
• тяжелая почечная недостаточность (КК 10-25 мл/мин) - по 800 мг 3 раза/сут каждые 8 ч.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

• детский возраст до 3 лет;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ацикловиру, ганцикловиру, валацикловиру или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях или неврологических реакциях на прием цитотоксических лекарственных средств (в т.ч. в анамнезе), беременности, пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Препарат обычно хорошо переносится.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/10, <1/100), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - гепатит, желтуха, в единичных случаях - абдоминальные боли.

Со стороны системы кроветворения: редко - преходящее незначительное повышение активности ферментов печени, небольшое повышение концентрации мочевины и креатинина, гипербилирубинемия; очень редко - лейкопения, эритропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Обычно эти побочные эффекты наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью или при наличии других провоцирующих факторов, и были, в основном, обратимыми.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, крапивница, сыпь, в том числе сенсибилизация, редко - алопеция, быстрое диффузное выпадение волос (поскольку такой тип алопеции наблюдается при различных заболеваниях и при терапии многими лекарственными средствами, связь ее с приемом ацикловира не установлена); очень редко синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка; редко - периферические отеки, нарушение зрения, лимфаденопатия, миалгия, недомогание.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

Противовирусное (антигерпетическое) средство - синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса.

Высокоактивен в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varicella zoster); вируса Эпштейна-Барр (виды вирусов указаны в порядке возрастания величины минимальной подавляющей концентрации ацикловира). Умеренно активен в отношении цитомегаловируса. В инфицированных клетках, содержащих вирусную тимидинкиназу, происходит фосфорилирование и превращение ацикловира в ацикловира монофосфат. Под влиянием гуанилатциклазы ацикловира монофосфат преобразуется в дифосфат и под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Высокая избирательность действия именно на вирусы и низкая токсичность для человека обусловлены тем, что ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому он малотоксичен для клеток млекопитающих.

Ацикловир трифосфат ингибирует синтез (репликацию) ДНК вируса тремя механизмами: 1) конкурентно замешает дезоксигуанозин трифосфат в синтезе ДНК; 2) "встраивается" в синтезируемую цепь ДНК и прекращает ее удлинение; 3) угнетает фермент ДНК-полимеразу вируса. В результате блокируется размножение вируса в организме человека. Специфичность и весьма высокая селективность действия ацикловира также обусловлены преимущественным его накоплением именно в клетках, пораженных вирусами. При герпетической инфекции предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

После приема внутрь частично всасывается в кишечник, из-за низкой липофильности абсорбция после перорального приема 200 мг - 20 % (15-30 %), однако при этом создаются дозозависимые концентрации, достаточные для эффективного лечения вирусных заболеваний. Пища не оказывает значительного влияния на всасывание ацикловира. С увеличением дозы биодоступность снижается.

C_max после назначения внутрь 200 мг 5 раз в сутки -0,7 мкг/мл, C_min - 0,4 мкг/мл, ТC_max - 1,5-2 часа. Связь с белками плазмы -9-33 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Хорошо проникает в органы и ткани (в т.ч. головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, грудное молоко, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, содержимое герпетических пузырьков); концентрация в спинномозговой жидкости - 50 % от таковой в крови. Ацикловир проникает через плаценту, с грудным молоком выделяется в незначительных концентрациях. После приема внутрь в дозе 200 мг 5 раз/сут ацикловир определяется в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0,6-4,1 % от плазменных концентраций (при таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир с молоком матери в дозе до 0,3 мг/кг/сут). Метаболизируется в печени с образованием метаболита - 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: при приеме внутрь - большая часть в неизмененном виде (62-91 % дозы) и в виде метаболита (в среднем 14 %). Менее 2 % выводится через желудочно-кишечный тракт; следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 ч концентрация ацикловира в плазме уменьшается примерно на 60 %; при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

T_1/2 при приеме внутрь у взрослых - 3,3 ч, у детей и подростков от 1 года до 18 лет - 2,6 ч. Скорость выведения с возрастом замедляется, но T_1/2 активного препарата увеличивается незначительно.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью T_1/2 — до 20 ч. T_1/2 при почечной недостаточности (у взрослых в зависимости от значений клиренса креатинина (КК)): при КК 80 мл/мин - 2,5 ч, 50-80 мл/мин - 3 ч, 15-50 мл/мин - 3,5 ч; при анурии -19,5 ч, во время проведения гемодиализа - 5,7 ч, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе - 14-18 ч.

При одновременном введении ацикловира и зидовудина ВИЧ-инфицированным пациентам фармакокинетические характеристики обоих препаратов практически не изменяются.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

Ацикловир проникает через плацентарный барьер и накапливается в грудном молоке. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости приема ацикловира в период лактации требуется прерывание грудного вскармливания.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Ацикловир применяется строго по назначению врача во избежание осложнений у взрослых и детей старше 3-х лет.

Длительность или повторное лечение ацикловиром больных со сниженным иммунитетом может привести в появлению штаммов вирусов, нечувствительных к его действию. У большинства выявленных штаммов вирусов, нечувствительных к ацикловиру, обнаруживается относительная нехватка вирусной тимидинкиназы; были выделены штаммы с измененной тимидинкиназой или с измененной ДНК-полимеразой. In vitro действие ацикловира на изолированные штаммы вируса Herpes simplex может вызвать появление менее чувствительных штаммов.

С осторожностью препарат назначают пациентам с нарушением функции почек, больным пожилого возраста в связи с увеличением периода полувыведения ацикловира.

При применении препарата необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости.

При приеме препарата следует контролировать функцию почек (концентрацию мочевины крови и креатинина плазмы крови). Ацикловир не предупреждает передачу герпеса половым путем, поэтому в период лечения необходимо воздержаться от половых контактов, даже при отсутствии клинических проявлений. Необходимо информировать пациентов о возможности передачи вируса генитального герпеса в период высыпаний, а также о случаях бессимптомного вирусоносительства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных. Однако следует учитывать, что в период лечения ацикловиром может развиваться головокружение, поэтому необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за путь выведения, вследствие возможного повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, либо их метаболитов.

Увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила - иммуносупрессивного средства, применяемого у пациентов после трансплантации, наблюдалось при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих данные вещества.

Необходимо соблюдать осторожность (и проводить мониторинг изменения функции почек) при в/в инфузии ацикловира совместно с лекарственными препаратами, которые влияют на другие аспекты физиологии почек (например, циклоспорин, такролимус).

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Не зарегистрировано случаев передозировки при пероральном приеме ацикловира. Сообщалось о приеме внутрь 20 г ацикловира. Симптомы: ажитация, кома, судороги, летаргия. Возможна преципитация ацикловира в почечных канальцах, если его концентрация превышает растворимость в почечных канальцах (2.5 мг/мл).

Лечение: симптоматическое.