Ацикловир и Калквенс

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, как первичных, так и вторичных, включая генитальный герпес;
• профилактика обострений рецидивирующих инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с нормальным иммунным статусом;
• профилактика первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, у больных с иммунодефицитом;
• в составе комплексной терапии пациентов с выраженным иммунодефицитом: при ВИЧ-инфекции (стадия СПИД, ранние клинические проявления и развернутая клиническая картина) и у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга;
• лечение первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster (ветряная оспа, а также опоясывающий лишай - Herpes zoster).

• хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов;
• мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Ацикловир принимают во время или сразу после приема пищи и запивают достаточным количеством воды. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов

Взрослые

Ацикловир назначают по 200 мг 5 раз/сут в течение 5 дней с 4-часовым интервалами в течение дня и с 8-часовым интервалом на ночь. В более тяжелых случаях заболевания курс лечения может быть продлен по назначению врача до 10 дней. В составе комплексной терапии при выраженном иммунодефиците, в т.ч. при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции, включая ранние клинические проявления ВИЧ-инфекции и стадию СПИД; после трансплантации костного мозга или при нарушении всасывания из кишечника назначают по 400 мг 5 раз/сут.

Лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения инфекции; при рецидивах ацикловир назначают в продромальном периоде или при проявлении первых элементов сыпи.

Профилактика рецидивов инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов у пациентов с нормальным иммунным статусом

Рекомендованная доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч) или 400 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч). В ряде случаев оказываются эффективными более низкие дозы - по 200 мг 3 раза/сут (каждые 8 ч) или 2 раза/сут (каждые 12 ч).

Профилактика инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с иммунодефицитом.

Рекомендуемая доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч). В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника дозу увеличивают до 400 мг 5 раз/сут. Продолжительность профилактического курса терапии определяется длительностью периода существования риска инфицирования.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster(ветряная оспа)

Взрослые

Назначают по 800 мг 5 раз/сут каждые 4 ч днем и с 8-часовым интервалом на ночь. Продолжительность курса лечения 7-10 дней.

Дети

Назначают по 20 мг/кг 4 раза/сут в течение 5 дней (максимальная разовая доза 800 мг), детям от 3-х до 6 лет: по 400 мг 4 раза/сут, старше 6 лет: по 800 мг 4 раза/сут в течение 5 дней.

Лечение необходимо начинать при появлении самых ранних признаков или симптомов ветряной оспы.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай)

Взрослые

Назначают по 800 мг 4 раза/сут каждые 6 ч в течение 5 дней. Детям в возрасте старше 3 лет препарат назначают в той же дозе, что и взрослым.

Лечение и профилактика инфекций, вызываемых Herpessimplex 1 и 2 типов, пациентов детского возраста с иммунодефицитом и нормальным иммунным статусом.

Дети от 3-х лет до 6 лет - 400 мг раза/сут; старше 6 лет - 800 мг 4 раза/сут. Более точную дозу определяют из расчета 20 мг/кг массы тела, но не более 800 мг раза/сут. Курс лечения составляет 5 дней. Данные о профилактике рецидивов инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, и лечении опоясывающего герпеса у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.

Для лечения детей старше 3 лет назначают по 800 мг ацикловира 4 раза/сут каждые 6 ч (как и для лечения взрослых с иммунодефицитом).

В пожилом возрасте происходит снижение клиренса ацикловира в организме параллельно со снижением клиренса креатинина. принимающие большие дозы препарата внутрь, должны получать достаточное количество жидкости. При почечной недостаточности необходимо решить вопрос о снижении дозы препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ацикловира пациентам с почечной недостаточностью. У таких пациентов прием препарата внутрь в рекомендованных дозах с целью лечения и профилактики инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, не приводит к кумуляции препарата до концентраций, превышающих установленные безопасные уровни. Однако, у больных с выраженной почечной недостаточностью (КК меньше 10 мл/мин) дозу ацикловира следует снизить до 200 мг 2 раза/сут с 12-часовыми интервалами.

При лечении инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster, Herpes zoster, a также при лечении пациентов с выраженным иммунодефицитом рекомендуемые дозы составляют:

• терминальная почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин) - по 800 мг 2 раза/сут каждые 12 ч;
• тяжелая почечная недостаточность (КК 10-25 мл/мин) - по 800 мг 3 раза/сут каждые 8 ч.

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут.

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 ч. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс более чем на 3 ч, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях¹

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1.73 м² согласно MDRD). Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина > 3×ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс .

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

• детский возраст до 3 лет;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ацикловиру, ганцикловиру, валацикловиру или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях или неврологических реакциях на прием цитотоксических лекарственных средств (в т.ч. в анамнезе), беременности, пациентам пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Препарат обычно хорошо переносится.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/10, <1/100), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - гепатит, желтуха, в единичных случаях - абдоминальные боли.

Со стороны системы кроветворения: редко - преходящее незначительное повышение активности ферментов печени, небольшое повышение концентрации мочевины и креатинина, гипербилирубинемия; очень редко - лейкопения, эритропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Обычно эти побочные эффекты наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью или при наличии других провоцирующих факторов, и были, в основном, обратимыми.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, крапивница, сыпь, в том числе сенсибилизация, редко - алопеция, быстрое диффузное выпадение волос (поскольку такой тип алопеции наблюдается при различных заболеваниях и при терапии многими лекарственными средствами, связь ее с приемом ацикловира не установлена); очень редко синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка; редко - периферические отеки, нарушение зрения, лимфаденопатия, миалгия, недомогание.

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17.6%), нейтропения (14.2%) и анемия (7.8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4.2% пациентов доза препарата была снижена, у 9.3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98.7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24.6 мес.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерапии, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Противовирусное (антигерпетическое) средство - синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса.

Высокоактивен в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varicella zoster); вируса Эпштейна-Барр (виды вирусов указаны в порядке возрастания величины минимальной подавляющей концентрации ацикловира). Умеренно активен в отношении цитомегаловируса. В инфицированных клетках, содержащих вирусную тимидинкиназу, происходит фосфорилирование и превращение ацикловира в ацикловира монофосфат. Под влиянием гуанилатциклазы ацикловира монофосфат преобразуется в дифосфат и под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Высокая избирательность действия именно на вирусы и низкая токсичность для человека обусловлены тем, что ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому он малотоксичен для клеток млекопитающих.

Ацикловир трифосфат ингибирует синтез (репликацию) ДНК вируса тремя механизмами: 1) конкурентно замешает дезоксигуанозин трифосфат в синтезе ДНК; 2) "встраивается" в синтезируемую цепь ДНК и прекращает ее удлинение; 3) угнетает фермент ДНК-полимеразу вируса. В результате блокируется размножение вируса в организме человека. Специфичность и весьма высокая селективность действия ацикловира также обусловлены преимущественным его накоплением именно в клетках, пораженных вирусами. При герпетической инфекции предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

Акалабрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК₅₀≤5 нм) с минимальным побочным взаимодействием. Единственным дополнительным взаимодействием при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленным в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, было взаимодействие с киназами ВМХ и ЕRВВ4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при терапии в дозе 100 мг 2 раза/сут медиана устойчивого связывания ТКБ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 ч, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QT_с (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

После приема внутрь частично всасывается в кишечник, из-за низкой липофильности абсорбция после перорального приема 200 мг - 20 % (15-30 %), однако при этом создаются дозозависимые концентрации, достаточные для эффективного лечения вирусных заболеваний. Пища не оказывает значительного влияния на всасывание ацикловира. С увеличением дозы биодоступность снижается.

C_max после назначения внутрь 200 мг 5 раз в сутки -0,7 мкг/мл, C_min - 0,4 мкг/мл, ТC_max - 1,5-2 часа. Связь с белками плазмы -9-33 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Хорошо проникает в органы и ткани (в т.ч. головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, грудное молоко, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, содержимое герпетических пузырьков); концентрация в спинномозговой жидкости - 50 % от таковой в крови. Ацикловир проникает через плаценту, с грудным молоком выделяется в незначительных концентрациях. После приема внутрь в дозе 200 мг 5 раз/сут ацикловир определяется в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0,6-4,1 % от плазменных концентраций (при таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир с молоком матери в дозе до 0,3 мг/кг/сут). Метаболизируется в печени с образованием метаболита - 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: при приеме внутрь - большая часть в неизмененном виде (62-91 % дозы) и в виде метаболита (в среднем 14 %). Менее 2 % выводится через желудочно-кишечный тракт; следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 ч концентрация ацикловира в плазме уменьшается примерно на 60 %; при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

T_1/2 при приеме внутрь у взрослых - 3,3 ч, у детей и подростков от 1 года до 18 лет - 2,6 ч. Скорость выведения с возрастом замедляется, но T_1/2 активного препарата увеличивается незначительно.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью T_1/2 — до 20 ч. T_1/2 при почечной недостаточности (у взрослых в зависимости от значений клиренса креатинина (КК)): при КК 80 мл/мин - 2,5 ч, 50-80 мл/мин - 3 ч, 15-50 мл/мин - 3,5 ч; при анурии -19,5 ч, во время проведения гемодиализа - 5,7 ч, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе - 14-18 ч.

При одновременном введении ацикловира и зидовудина ВИЧ-инфицированным пациентам фармакокинетические характеристики обоих препаратов практически не изменяются.

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в т.ч. мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) среднее геометрическое AUC_0-24 для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг×ч/мл и 4091 нг×ч/мл, а C_max акалабрутиниба в плазме - 466 нг/мл и 420 нг/мл соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза/сут.

Всасывание

Медиана T_max акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме составила 0.75 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97.5% для акалабрутиниба и 98.6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0.8 для акалабрутиниба и 0.7 для АСР-5862. Средний V_d акалабрутиниба в равновесном состоянии - приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома СYР3А и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение AUC которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в условиях in vitro. АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют Р-гликопротеин, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать ВСRР в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует ВСRР при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана T_1/2 для акалабрутиниба составила 0.9 (от 0.6 до 2.8) ч, для АСР-5862 - 6.9 (от 2.7 до 9.1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1.73 м² согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1.73 м²) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1.73 м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2.5 раза превышающей ВГН) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1.9, 1.5 и 5.3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=79) или средней степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего билирубина и активность АСТ в пределах ВГН).

Ацикловир проникает через плацентарный барьер и накапливается в грудном молоке. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости приема ацикловира в период лактации требуется прерывание грудного вскармливания.

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс . Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистоция была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2.3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс и в течение 2 сут после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Ацикловир применяется строго по назначению врача во избежание осложнений у взрослых и детей старше 3-х лет.

Длительность или повторное лечение ацикловиром больных со сниженным иммунитетом может привести в появлению штаммов вирусов, нечувствительных к его действию. У большинства выявленных штаммов вирусов, нечувствительных к ацикловиру, обнаруживается относительная нехватка вирусной тимидинкиназы; были выделены штаммы с измененной тимидинкиназой или с измененной ДНК-полимеразой. In vitro действие ацикловира на изолированные штаммы вируса Herpes simplex может вызвать появление менее чувствительных штаммов.

С осторожностью препарат назначают пациентам с нарушением функции почек, больным пожилого возраста в связи с увеличением периода полувыведения ацикловира.

При применении препарата необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости.

При приеме препарата следует контролировать функцию почек (концентрацию мочевины крови и креатинина плазмы крови). Ацикловир не предупреждает передачу герпеса половым путем, поэтому в период лечения необходимо воздержаться от половых контактов, даже при отсутствии клинических проявлений. Необходимо информировать пациентов о возможности передачи вируса генитального герпеса в период высыпаний, а также о случаях бессимптомного вирусоносительства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных. Однако следует учитывать, что в период лечения ацикловиром может развиваться головокружение, поэтому необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением ЦНС), зарегистрированы у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс , как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс .

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за путь выведения, вследствие возможного повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, либо их метаболитов.

Увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила - иммуносупрессивного средства, применяемого у пациентов после трансплантации, наблюдалось при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих данные вещества.

Необходимо соблюдать осторожность (и проводить мониторинг изменения функции почек) при в/в инфузии ацикловира совместно с лекарственными препаратами, которые влияют на другие аспекты физиологии почек (например, циклоспорин, такролимус).

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола 1 раз/сут в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (n=17) C_max акалабрутиниба увеличивалась в 3.7 раз, а AUC - в 5.1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенного изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс , должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (n=24) C_max акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC - на 77%.
При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза/сут.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением рН. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонового насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или блокатором гистаминовых H₂-рецепторов (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения блокатора гистаминовых H₂-рецепторов при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонового насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, ACP-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов ВСRР (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел "Фармакокинетика").

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом C_max уменьшилась на 73%, а Т_max увеличилось на 1-2 ч.

Не зарегистрировано случаев передозировки при пероральном приеме ацикловира. Сообщалось о приеме внутрь 20 г ацикловира. Симптомы: ажитация, кома, судороги, летаргия. Возможна преципитация ацикловира в почечных канальцах, если его концентрация превышает растворимость в почечных канальцах (2.5 мг/мл).

Лечение: симптоматическое.

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены.

Лечение: специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.