Ацикловир и Риностейн

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, как первичных, так и вторичных, включая генитальный герпес;
• профилактика обострений рецидивирующих инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с нормальным иммунным статусом;
• профилактика первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, у больных с иммунодефицитом;
• в составе комплексной терапии пациентов с выраженным иммунодефицитом: при ВИЧ-инфекции (стадия СПИД, ранние клинические проявления и развернутая клиническая картина) и у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга;
• лечение первичных и рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster (ветряная оспа, а также опоясывающий лишай - Herpes zoster).

• острый и подострый ринит с густым гнойно-слизистым секретом;
• хронический ринит;
• вазомоторный ринит;
• атрофический ринит;
• синусит.

Ацикловир принимают во время или сразу после приема пищи и запивают достаточным количеством воды. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов

Взрослые

Ацикловир назначают по 200 мг 5 раз/сут в течение 5 дней с 4-часовым интервалами в течение дня и с 8-часовым интервалом на ночь. В более тяжелых случаях заболевания курс лечения может быть продлен по назначению врача до 10 дней. В составе комплексной терапии при выраженном иммунодефиците, в т.ч. при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции, включая ранние клинические проявления ВИЧ-инфекции и стадию СПИД; после трансплантации костного мозга или при нарушении всасывания из кишечника назначают по 400 мг 5 раз/сут.

Лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения инфекции; при рецидивах ацикловир назначают в продромальном периоде или при проявлении первых элементов сыпи.

Профилактика рецидивов инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов у пациентов с нормальным иммунным статусом

Рекомендованная доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч) или 400 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч). В ряде случаев оказываются эффективными более низкие дозы - по 200 мг 3 раза/сут (каждые 8 ч) или 2 раза/сут (каждые 12 ч).

Профилактика инфекций, вызываемых Herpes simplex 1 и 2 типов, у пациентов с иммунодефицитом.

Рекомендуемая доза составляет по 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч). В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника дозу увеличивают до 400 мг 5 раз/сут. Продолжительность профилактического курса терапии определяется длительностью периода существования риска инфицирования.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster(ветряная оспа)

Взрослые

Назначают по 800 мг 5 раз/сут каждые 4 ч днем и с 8-часовым интервалом на ночь. Продолжительность курса лечения 7-10 дней.

Дети

Назначают по 20 мг/кг 4 раза/сут в течение 5 дней (максимальная разовая доза 800 мг), детям от 3-х до 6 лет: по 400 мг 4 раза/сут, старше 6 лет: по 800 мг 4 раза/сут в течение 5 дней.

Лечение необходимо начинать при появлении самых ранних признаков или симптомов ветряной оспы.

Лечение инфекций, вызываемых вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай)

Взрослые

Назначают по 800 мг 4 раза/сут каждые 6 ч в течение 5 дней. Детям в возрасте старше 3 лет препарат назначают в той же дозе, что и взрослым.

Лечение и профилактика инфекций, вызываемых Herpessimplex 1 и 2 типов, пациентов детского возраста с иммунодефицитом и нормальным иммунным статусом.

Дети от 3-х лет до 6 лет - 400 мг раза/сут; старше 6 лет - 800 мг 4 раза/сут. Более точную дозу определяют из расчета 20 мг/кг массы тела, но не более 800 мг раза/сут. Курс лечения составляет 5 дней. Данные о профилактике рецидивов инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, и лечении опоясывающего герпеса у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.

Для лечения детей старше 3 лет назначают по 800 мг ацикловира 4 раза/сут каждые 6 ч (как и для лечения взрослых с иммунодефицитом).

В пожилом возрасте происходит снижение клиренса ацикловира в организме параллельно со снижением клиренса креатинина. принимающие большие дозы препарата внутрь, должны получать достаточное количество жидкости. При почечной недостаточности необходимо решить вопрос о снижении дозы препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ацикловира пациентам с почечной недостаточностью. У таких пациентов прием препарата внутрь в рекомендованных дозах с целью лечения и профилактики инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса, не приводит к кумуляции препарата до концентраций, превышающих установленные безопасные уровни. Однако, у больных с выраженной почечной недостаточностью (КК меньше 10 мл/мин) дозу ацикловира следует снизить до 200 мг 2 раза/сут с 12-часовыми интервалами.

При лечении инфекций, вызываемых вирусом Varicella zoster, Herpes zoster, a также при лечении пациентов с выраженным иммунодефицитом рекомендуемые дозы составляют:

• терминальная почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин) - по 800 мг 2 раза/сут каждые 12 ч;
• тяжелая почечная недостаточность (КК 10-25 мл/мин) - по 800 мг 3 раза/сут каждые 8 ч.

Препарат вводят в носовую полость в виде спрея с помощью спрей-насадки.

Взрослым: по 2 впрыскивания спрея (2 нажатия на спрей-насадку) в каждый носовой ход 3-4 раза/сут.

Детям старше 6 лет: по 1 впрыскиванию спрея (1 нажатие на спрей-насадку) в каждый носовой ход 3-4 раза/сут.

Длительность лечения не должна превышать 7 дней.

Не следует превышать рекомендованные дозы и курс лечения без консультации с врачом.

Инструкция по применению спрея назального

1. Открыть флакон, отвинтив спрей-насадку.
2. Вскрыть ампулу путем надавливания на расположенное на головке ампулы кольцо разлома или точку и насечку.
3. Перелить препарат из ампулы во флакон.
4. Навинтить спрей-насадку на флакон.
5. Снять колпачок со спрей-насадки.
6. Активировать спрей-насадку с помощью нескольких нажатий, держа флакон вертикально вверх.
7. Ввести необходимое количество препарата в носовую полость нажатием на спрей-насадку.
8. Надеть колпачок на спрей-насадку.
9. Указать дату вскрытия ампулы с препаратом на этикетке слежения и наклеить этикетку слежения на флакон (если она не наклеена, а помещена в пачку).

Применение препарата возможно в течение 20 дней с момента вскрытия. По истечении этого срока препарат следует выбросить.

• детский возраст до 3 лет;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ацикловиру, ганцикловиру, валацикловиру или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях или неврологических реакциях на прием цитотоксических лекарственных средств (в т.ч. в анамнезе), беременности, пациентам пожилого возраста.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. артериальная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе, в т.ч. наличие соответствующих факторов риска (ввиду альфа-симпатомиметической активности);
• судороги в анамнезе;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием других симпатомиметических назальных средств, в т.ч. других средств против заложенности носа;
• пациенты, которые получают в настоящее время или получали на протяжении 2 недель ингибиторы МАО А (RIMA);
• гипофизэктомия или операция с обнажением твердой мозговой оболочки;
• дети в возрасте до 6 лет.

С осторожностью: окклюзионные сосудистые заболевания; сахарный диабет; гипертиреоз; астма; гипертрофия предстательной железы, поскольку она может затруднять мочеиспускание; применение бета-адреноблокаторов; длительное применение может вызвать возобновление симптомов заложенности и лекарственно-индуцированный ринит.

Препарат обычно хорошо переносится.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/10, <1/100), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - гепатит, желтуха, в единичных случаях - абдоминальные боли.

Со стороны системы кроветворения: редко - преходящее незначительное повышение активности ферментов печени, небольшое повышение концентрации мочевины и креатинина, гипербилирубинемия; очень редко - лейкопения, эритропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Обычно эти побочные эффекты наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью или при наличии других провоцирующих факторов, и были, в основном, обратимыми.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, крапивница, сыпь, в том числе сенсибилизация, редко - алопеция, быстрое диффузное выпадение волос (поскольку такой тип алопеции наблюдается при различных заболеваниях и при терапии многими лекарственными средствами, связь ее с приемом ацикловира не установлена); очень редко синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка; редко - периферические отеки, нарушение зрения, лимфаденопатия, миалгия, недомогание.

Частое применение препарата в высокой дозировке может послужить причиной побочных эффектов симпатомиметической природы (таких как повышенная возбудимость, учащенное сердцебиение, тремор и прочие).

Иногда возможна сухость в носу и горле, а также угревидная сыпь. Эти реакции, однако, полностью исчезают при прекращении применения препарата.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, могут быть связаны с применением препарата; частота возникновения указанных нежелательных реакций неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Противовирусное (антигерпетическое) средство - синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo репликацию вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса.

Высокоактивен в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varicella zoster); вируса Эпштейна-Барр (виды вирусов указаны в порядке возрастания величины минимальной подавляющей концентрации ацикловира). Умеренно активен в отношении цитомегаловируса. В инфицированных клетках, содержащих вирусную тимидинкиназу, происходит фосфорилирование и превращение ацикловира в ацикловира монофосфат. Под влиянием гуанилатциклазы ацикловира монофосфат преобразуется в дифосфат и под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Высокая избирательность действия именно на вирусы и низкая токсичность для человека обусловлены тем, что ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому он малотоксичен для клеток млекопитающих.

Ацикловир трифосфат ингибирует синтез (репликацию) ДНК вируса тремя механизмами: 1) конкурентно замешает дезоксигуанозин трифосфат в синтезе ДНК; 2) "встраивается" в синтезируемую цепь ДНК и прекращает ее удлинение; 3) угнетает фермент ДНК-полимеразу вируса. В результате блокируется размножение вируса в организме человека. Специфичность и весьма высокая селективность действия ацикловира также обусловлены преимущественным его накоплением именно в клетках, пораженных вирусами. При герпетической инфекции предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

Муколитическое и сосудосуживающее действие препарата является отражением фармакологических свойств действующих веществ, входящих в его состав.

Ацетилцистеин обладает муколитической активностью за счет наличия свободной сульфгидрильной группы, которая путем разрыва дисульфидных связей гликопротеинов слизи оказывает разжижающее действие на назофарингеальный секрет.

Туаминогептана сульфат – симпатомиметический амин, при местном применении оказывает сосудосуживающее действие без системных воздействий.

Эти два вещества действуют синергически для снижения интраназальной резистентности.

После приема внутрь частично всасывается в кишечник, из-за низкой липофильности абсорбция после перорального приема 200 мг - 20 % (15-30 %), однако при этом создаются дозозависимые концентрации, достаточные для эффективного лечения вирусных заболеваний. Пища не оказывает значительного влияния на всасывание ацикловира. С увеличением дозы биодоступность снижается.

C_max после назначения внутрь 200 мг 5 раз в сутки -0,7 мкг/мл, C_min - 0,4 мкг/мл, ТC_max - 1,5-2 часа. Связь с белками плазмы -9-33 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Хорошо проникает в органы и ткани (в т.ч. головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, грудное молоко, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, содержимое герпетических пузырьков); концентрация в спинномозговой жидкости - 50 % от таковой в крови. Ацикловир проникает через плаценту, с грудным молоком выделяется в незначительных концентрациях. После приема внутрь в дозе 200 мг 5 раз/сут ацикловир определяется в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0,6-4,1 % от плазменных концентраций (при таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир с молоком матери в дозе до 0,3 мг/кг/сут). Метаболизируется в печени с образованием метаболита - 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: при приеме внутрь - большая часть в неизмененном виде (62-91 % дозы) и в виде метаболита (в среднем 14 %). Менее 2 % выводится через желудочно-кишечный тракт; следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 ч концентрация ацикловира в плазме уменьшается примерно на 60 %; при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

T_1/2 при приеме внутрь у взрослых - 3,3 ч, у детей и подростков от 1 года до 18 лет - 2,6 ч. Скорость выведения с возрастом замедляется, но T_1/2 активного препарата увеличивается незначительно.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью T_1/2 — до 20 ч. T_1/2 при почечной недостаточности (у взрослых в зависимости от значений клиренса креатинина (КК)): при КК 80 мл/мин - 2,5 ч, 50-80 мл/мин - 3 ч, 15-50 мл/мин - 3,5 ч; при анурии -19,5 ч, во время проведения гемодиализа - 5,7 ч, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе - 14-18 ч.

При одновременном введении ацикловира и зидовудина ВИЧ-инфицированным пациентам фармакокинетические характеристики обоих препаратов практически не изменяются.

Всасывание

После введения терапевтической дозы (2 нажатия по 50 мкл) препарата C_max туаминогептана в плазме достигается в интервале 0.25-6 ч.

Распределение

Среднее значение С_max туаминогептана после 2 нажатий по 50 мкл препарата составляло 0.95 нг/мл, среднее значение Т_max составляло 2 ч.

Метаболизм

Метаболизм туаминогептана сульфата в гепатоцитах человека был изучен in vitro. В условиях in vitro не происходило трансформации в гепатоцитах человека. Основным метаболитом N-ацетилцистеина является неорганический сульфат, который выводится с мочой, другие метаболиты включают таурин, цистеин и N,N-диацетилцистеин.

N-ацетилцистеин быстро деацетилируется до цистеина, который включается в белки. Избыток цистеина поступает в печень, где он либо метаболизируется для выведения, либо дополнительно модифицируется.

Выведение

Средний Т_1/2 туаминогептана в плазме крови после 2 нажатий по 50 мкл препарата составляет 9.8 ч. Через 12 ч после приема туаминогептан определялся у всех испытуемых (среднее значение 0.42 нг/мл). Через 24 ч после приема средняя концентрация туаминогептана в плазме крови составляла 0.30 нг/мл, но у большинства испытуемых концентрация была уже ниже предела количественного определения (0.100 нг/мл).

Ацикловир проникает через плацентарный барьер и накапливается в грудном молоке. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости приема ацикловира в период лактации требуется прерывание грудного вскармливания.

Данные об ограниченном количестве пациенток, принимавших данное лекарственное средство при беременности, не указывает на неблагоприятное воздействие ацетилцистеина на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного ребенка. На сегодняшний день другие соответствующие эпидемиологические данные отсутствуют. Исследования ацетилцистеина на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в части репродуктивной токсичности.

Данные о применении во время беременности или об исследованиях на животных туаминогептана или комбинации ацетилцистеина с туаминогептаном отсутствуют.

Применение данного лекарственного средства во время беременности не рекомендуется.

Хотя информация о выделении ацетилцистеина или туаминогептана в грудное молоко отсутствует, риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Применение данного лекарственного средства во время кормления грудью не рекомендуется.

Ацикловир применяется строго по назначению врача во избежание осложнений у взрослых и детей старше 3-х лет.

Длительность или повторное лечение ацикловиром больных со сниженным иммунитетом может привести в появлению штаммов вирусов, нечувствительных к его действию. У большинства выявленных штаммов вирусов, нечувствительных к ацикловиру, обнаруживается относительная нехватка вирусной тимидинкиназы; были выделены штаммы с измененной тимидинкиназой или с измененной ДНК-полимеразой. In vitro действие ацикловира на изолированные штаммы вируса Herpes simplex может вызвать появление менее чувствительных штаммов.

С осторожностью препарат назначают пациентам с нарушением функции почек, больным пожилого возраста в связи с увеличением периода полувыведения ацикловира.

При применении препарата необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости.

При приеме препарата следует контролировать функцию почек (концентрацию мочевины крови и креатинина плазмы крови). Ацикловир не предупреждает передачу герпеса половым путем, поэтому в период лечения необходимо воздержаться от половых контактов, даже при отсутствии клинических проявлений. Необходимо информировать пациентов о возможности передачи вируса генитального герпеса в период высыпаний, а также о случаях бессимптомного вирусоносительства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных. Однако следует учитывать, что в период лечения ацикловиром может развиваться головокружение, поэтому необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно больных с артериальной гипертензией, лечение должно проводиться под контролем врача.

Препарат следует применять с осторожностью у больных астмой.

Длительный прием препаратов, сужающих кровеносные сосуды, может нарушать нормальную функцию слизистой оболочки носовой полости и придаточных пазух носа, а также вызывать привыкание к препарату. Таким образом, частое применение в течение длительного времени может иметь неблагоприятное воздействие.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с гипертрофией простаты из-за риска задержки мочи.

Применение, особенно длительное, средств местного применения может вызывать сенсибилизацию: в этом случае необходимо прекратить использование препарата и, если требуется, прибегнуть к соответствующему лечению. При отсутствии полного терапевтического ответа в течение нескольких дней следует проконсультироваться с врачом; в любом случае, продолжительность лечения не должна составлять больше 1 недели.

По решению врача применение препарата можно сочетать с соответствующей антибактериальной терапией.

Туаминогептана сульфат может давать положительный результат допинг-теста.

Данный препарат не предназначен для офтальмологического применения.

Использование в педиатрии

Препарат следует применять с осторожностью у детей, принимая во внимание, что препарат противопоказан к применению у детей младше 6 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований не проводилось, но пациентов следует информировать о том, что в некоторых случаях отмечались галлюцинации.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за путь выведения, вследствие возможного повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, либо их метаболитов.

Увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила - иммуносупрессивного средства, применяемого у пациентов после трансплантации, наблюдалось при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих данные вещества.

Необходимо соблюдать осторожность (и проводить мониторинг изменения функции почек) при в/в инфузии ацикловира совместно с лекарственными препаратами, которые влияют на другие аспекты физиологии почек (например, циклоспорин, такролимус).

Несмотря на низкую системную абсорбцию туаминогептана, при его местном нанесении в носовую полость следует принимать во внимание следующее потенциальное взаимодействие:

• ингибиторы МАО, включая обратимые ингибиторы МАО: повышение риска возникновения гипертонического криза;
• антигипертензивные средства (включая блокаторы адренергических нейронов или бета-адреноблокаторы): может блокировать гипотензивное действие препаратов;
• сердечные гликозиды: может повышать риск возникновения сердечной аритмии;
• алкалоиды спорыньи: может повышать риск возникновения сердечной аритмии;
• препараты для лечения болезни Паркинсона: может повышать риск токсического действия на сердечно-сосудистую систему;
• окситоцин: может повышать риск возникновения гипертензии.

Не зарегистрировано случаев передозировки при пероральном приеме ацикловира. Сообщалось о приеме внутрь 20 г ацикловира. Симптомы: ажитация, кома, судороги, летаргия. Возможна преципитация ацикловира в почечных канальцах, если его концентрация превышает растворимость в почечных канальцах (2.5 мг/мл).

Лечение: симптоматическое.

Симптомы: при передозировке у взрослых пациентов могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипертензия, светобоязнь, сильная головная боль, стеснение в грудной клетке. При передозировке у детей возможна гипотермия с выраженным седативным эффектом.

Лечение: симптоматическое.